Переносимость и эффективность тремелимумаба в комбинации с гефитинибом у пациентов с НМРЛ (GEFTREM)

Критерии включения:

1. Предоставление письменного информированного согласия;
2. Пациенты женского или мужского пола в возрасте 18 лет и старше на момент согласия;
3. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) Статус производительности от 0 до 1 (Приложение C);
4. Цитологически или гистологически подтвержденный НМРЛ с активирующими мутациями TK EGFR, о которых известно, что они связаны с чувствительностью к TKI EGFR (например, G719X, делеция экзона 19, L858R, L861Q), как определено локально с использованием хорошо проверенной и надежной методологии;
5. Предшествующая объективная клиническая польза, определяемая частичной, полной или SD (>/= 4 месяца) после начала лечения ИТК EGFR;
6. Пациенты могли получить химиотерапию первой линии или химиотерапию между ИТК EGFR и включением в исследование, но у них должно быть системное объективное прогрессирование;
7. Период вымывания не требуется для пациентов, получающих гефитиниб на момент включения в исследование. Период вымывания должен составлять не менее 14 дней для пациентов, получающих необратимую ИТК EGFR, химиотерапию, не менее 5 дней для пациентов, получающих эрлотиниб, и не менее пяти дней для других видов лечения;
8. Местно-распространенная стадия IIIB, не подходящая для местной терапии с лечебной целью или стадия IV (метастатическая) болезни;
9. По крайней мере одно поражение, ранее не облученное и не выбранное для свежей биопсии в период скрининга исследования, которое может быть точно измерено на исходном уровне как >/= 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткий доступ >/= 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), подходящей для точных повторных измерений;
10. Никакая стандартная терапия не считается подходящей. Предварительное лечение химиотерапией не требуется, если либо пациент отказывается от лечения химиотерапией, либо если, по мнению исследователя, отсрочка лечения химиотерапией допустима;
11. Восстановление от всех токсичностей, связанных с предшествующим лечением, до приемлемого исходного состояния или степени 0 или 1 по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE), за исключением токсичности, не считающейся угрозой безопасности, такой как алопеция или витилиго;

12. Адекватная функция костного мозга, печени и почек, определяемая в течение 14 дней до включения в исследование, определяется как:

    1. Количество тромбоцитов >/= 100 000/мм3
    2. Абсолютное количество нейтрофилов >/= 1500/мм3
    3. Гемоглобин >/= 9 г/дл
    4. Общий билирубин </= 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы)
    5. Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) </= 2,5 × ВГН
    6. Креатинин </=1,5 раза выше ВГН при клиренсе креатинина >/= 50 мл/мин (измерено или рассчитано по уравнению Кокрофта и Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин превышает ВГН более чем в 1,5 раза.
13. Отрицательные результаты скрининга на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатиты А, В и С. Если положительные результаты не свидетельствуют об истинно активной или хронической инфекции, субъекты могут участвовать в исследовании;
14. Отрицательный тест на беременность у женщин детородного возраста в течение 14 дней до начала лечения. Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение 28 дней до первой дозы исследуемого продукта и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 6 месяцев после последней дозы. исследуемого продукта. Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать высокоэффективный метод контрацепции с 1 по 90 день после последней дозы; Для включения в необязательный генетический компонент исследования субъекты должны соответствовать следующему дополнительному критерию:
15. Предоставьте подписанное, письменное и датированное информированное согласие на генетическое исследование. Если субъект отказывается от участия в генетическом компоненте исследования, он не будет наказан или потеряет выгоду для субъекта. Субъект не будет исключен из других аспектов исследования, описанных в этом Протоколе клинического исследования, если он дает на это свое согласие.

Критерий исключения:

1. Известная тяжелая гиперчувствительность к гефитинибу или любому из вспомогательных веществ продукта;
2. Предыдущая токсичность ИТК EGFR, требующая прекращения лечения ИТК EGFR (> 4 недель) или считающаяся, по мнению исследователя, трудно поддающейся лечению;
3. Предварительное лечение моноклональным антителом против CTLA-4, запрограммированной гибели клеток 1 (PD1) или лиганда 1 запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1);
4. Предварительное хирургическое вмешательство или лучевая терапия разрешены, если они завершены более чем за 6 месяцев до начала исследуемого лечения. Паллиативная лучевая терапия должна быть завершена по крайней мере за 2 недели до начала исследуемого лечения при отсутствии стойкой лучевой токсичности;
5. Считается, что при включении в исследование или в ближайшем будущем потребуется лучевая терапия легких;
6. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, кроме случаев бессимптомного течения, лечения и стабильного состояния, а также отсутствия необходимости приема стероидов в течение как минимум 2 недель до начала исследуемого лечения;
7. Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких;
8. Ранее существовавший идиопатический легочный фиброз, подтвержденный КТ на исходном уровне;
9. Недостаточная функция легких, определяемая клиническим обследованием или напряжением кислорода в артериальной крови (PaO2) < 70 Торр;
10. Женщины, которые беременны или кормят грудью;
11. Хронические воспалительные или аутоиммунные заболевания в анамнезе (например, болезнь Аддисона, рассеянный склероз, болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, ревматоидный артрит, гипофизит и т. д.) с симптомами заболевания в течение последних 3 лет до включения в исследование. Примечание. Активное витилиго или витилиго в анамнезе не является основанием для исключения;
12. Любое серьезное неконтролируемое заболевание или активная инфекция, которые могут повлиять на способность субъекта получать исследуемый продукт, например состояния, связанные с частой диареей;
13. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, то есть инфаркт миокарда или другое тяжелое заболевание коронарной артерии в течение предшествующих 6 месяцев, сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, неконтролируемая гипертензия, явная сердечная недостаточность или некомпенсированное хроническое заболевание сердца II класса по NYHA или выше;
14. Активный или история, дивертикулит. Обратите внимание, что дивертикулез разрешен;
15. Активные или имеющиеся в анамнезе воспалительные заболевания кишечника (например, колит, болезнь Крона), заболевания раздраженного кишечника, глютеновая болезнь или другие серьезные желудочно-кишечные хронические заболевания, связанные с диареей;
16. активная или история системной красной волчанки или гранулематоза Вегенера;
17. Синдром саркоидоза в анамнезе;
18. В настоящее время получает системные кортикостероиды или другие иммунодепрессанты или имеет заболевание, требующее постоянного приема кортикостероидов. Разрешены ингаляционные и местные стероиды;
19. Вакцинация живой аттенуированной вакциной в течение одного месяца до начала исследуемого лечения;
20. Доказательства любого другого значительного клинического расстройства или лабораторных данных, делающих участие пациента в исследовании нежелательным;
21. Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований, за исключением случаев отсутствия признаков заболевания в течение как минимум 2 лет. Допускается неинвазивный рак в анамнезе (например, карцинома in situ [CIS] после резекции);
22. Любые условия, препятствующие пониманию или предоставлению информации, а также согласию и соблюдению требований настоящего протокола;
23. Участие в другом клиническом исследовании (кроме обсервационных исследований);
24. Предыдущее зачисление или лечение в настоящем исследовании;

25. Кроме того, критериями исключения из генетического исследования считаются:

    • Переливание цельной крови без обеднения лейкоцитами в течение 120 дней с даты сбора генетического образца.
    • Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга