Tollerabilità ed efficacia di tremelimumab in combinazione con gefitinib nei pazienti con NSCLC (GEFTREM)

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto;
2. Pazienti di sesso femminile o maschile di età pari o superiore a 18 anni al momento del consenso;
3. Stato delle prestazioni dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) da 0 a 1 (Appendice C);
4. NSCLC confermato citologicamente o istologicamente con mutazioni attivanti di EGFR TK note per essere associate alla sensibilità di EGFR TKI (ad esempio, G719X, delezione dell'esone 19, L858R, L861Q) come determinato localmente utilizzando una metodologia validata e robusta
5. Beneficio clinico oggettivo precedente definito da parziale, completo o DS (>/= 4 mesi) dopo l'inizio del trattamento con EGFR TKI;
6. I pazienti potrebbero aver ricevuto chemioterapia di prima linea o chemioterapia tra l'EGFR TKI e l'inclusione nello studio, ma devono presentare una progressione oggettiva sistemica;
7. Non è richiesto un periodo di washout per i pazienti in trattamento con Gefitinib al momento dell'ingresso nello studio. È richiesto un periodo di washout di almeno 14 giorni per i pazienti in trattamento con un TKI irreversibile dell'EGFR, chemioterapia, di almeno 5 giorni per i pazienti in trattamento con Erlotinib e di almeno cinque emivita per gli altri trattamenti;
8. Stadio IIIB localmente avanzato non adatto alla terapia locale con intento curativo o malattia allo stadio IV (metastatico);
9. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata e non scelta per la biopsia fresca durante il periodo di screening dello studio, che può essere accuratamente misurata al basale come >/= 10 mm nel diametro più lungo (ad eccezione dei linfonodi che devono avere un accesso corto >/= 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) che è adatta per misurazioni ripetute accurate;
10. Nessuna terapia standard è considerata appropriata. Il precedente trattamento con chemioterapia non è obbligatorio se il paziente rifiuta il trattamento con chemioterapia o se, secondo l'opinione dello sperimentatore, è accettabile ritardare il trattamento con chemioterapia;
11. Recupero da tutte le tossicità associate al trattamento precedente, a uno stato basale accettabile o a un grado 0 o 1 dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (NCI CTCAE) del National Cancer Institute, ad eccezione delle tossicità non considerate un rischio per la sicurezza, come alopecia o vitiligine;

12. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale determinata entro 14 giorni prima dell'arruolamento definita come:

    1. Conta piastrinica >/= 100.000/mm3
    2. Conta assoluta dei neutrofili >/= 1.500/mm3
    3. Emoglobina >/= 9 g/dL
    4. Bilirubina totale </= 1,5 × ULN (limite superiore della norma)
    5. Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) </= 2,5 × ULN
    6. Creatinina </=1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina >/= 50 ml/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN
13. Risultati negativi del test di screening per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite A, B e C. Se i risultati positivi non sono indicativi di una vera infezione attiva o cronica, i soggetti possono entrare nello studio;
14. Test di gravidanza negativo nelle donne in età fertile entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per 28 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 6 mesi dopo l'ultima dose di prodotto sperimentale. I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal giorno 1 al giorno 90 dopo l'ultima dose; Per l'inclusione nella componente genetica facoltativa dello studio, i soggetti devono soddisfare il seguente criterio aggiuntivo:
15. Fornire il consenso informato firmato, scritto e datato per la ricerca genetica. Se un soggetto rifiuta di partecipare alla componente genetica dello studio, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il soggetto. Il soggetto non sarà escluso da altri aspetti dello studio descritti nel presente Protocollo di studio clinico, a condizione che acconsenta.

Criteri di esclusione:

1. Ipersensibilità grave nota a Gefitinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto;
2. Pregressa tossicità del TKI dell'EGFR che richiedeva l'interruzione del trattamento con il TKI dell'EGFR (> 4 settimane) o considerata, dallo sperimentatore, difficile da gestire;
3. Trattamento precedente con anticorpo monoclonale contro CTLA-4, morte cellulare programmata 1 (PD1) o morte cellulare programmata 1 ligando 1 (PD-L1);
4. È consentito un precedente intervento chirurgico o radioterapia se completato più di 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio. La radioterapia palliativa deve essere completata almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio senza tossicità persistente da radiazioni;
5. Si ritiene che richieda radioterapia al polmone al momento dell'ingresso nello studio o nel prossimo futuro;
6. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, trattati e stabili e non richiedano steroidi per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio;
7. Anamnesi patologica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva;
8. Fibrosi polmonare idiopatica preesistente evidenziata dalla TAC al basale;
9. Funzione polmonare insufficiente come determinato dall'esame clinico o da una tensione arteriosa dell'ossigeno (PaO2) < 70 Torr;
10. Donne in gravidanza o in allattamento;
11. Storia di malattia infiammatoria cronica o autoimmune (ad es. morbo di Addison, sclerosi multipla, morbo di Graves, tiroidite di Hashimoto, artrite reumatoide, ipofisite, ecc.) con malattia sintomatica negli ultimi 3 anni prima dell'ingresso nello studio. Nota: la vitiligine attiva o una storia di vitiligine non è una base per l'esclusione;
12. Qualsiasi grave disturbo medico incontrollato o infezione attiva che comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere il prodotto sperimentale, come le condizioni associate a diarrea frequente;
13. Malattia cardiovascolare clinicamente rilevante, ovvero infarto del miocardio o altre gravi malattie coronariche nei 6 mesi precedenti, aritmia cardiaca che richiede farmaci, ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca conclamata o malattia cardiaca cronica non compensata in classe NYHA II o superiore;
14. Attivo o anamnesi di diverticolite. Si noti che la diverticolosi è permessa;
15. Attivo o anamnesi di malattia infiammatoria intestinale (ad es. colite, morbo di Crohn), malattia dell'intestino irritabile, malattia celiaca o altre gravi condizioni croniche gastrointestinali associate a diarrea;
16. Attivo, o storia di, lupus eritematoso sistemico o granulomatosi di Wegener;
17. Storia della sindrome della sarcoidosi;
18. Attualmente in trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori o presenta una condizione medica che richiede l'uso cronico di corticosteroidi. Sono consentiti steroidi per via inalatoria e topici;
19. Vaccinazione con un vaccino vivo attenuato entro un mese prima dell'inizio del trattamento in studio;
20. Evidenza di qualsiasi altro disturbo clinico significativo o risultato di laboratorio che renda indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio;
21. Storia di altri tumori maligni a meno che il soggetto non sia libero da malattia da almeno 2 anni. È consentita una storia di cancro non invasivo (come il carcinoma in situ [CIS] che è stato resecato);
22. Qualsiasi condizione che vieterebbe la comprensione o la resa di informazioni e consenso e il rispetto dei requisiti del presente protocollo;
23. Arruolamento in un altro studio clinico (ad eccezione degli studi osservazionali);
24. Precedente arruolamento o trattamento nel presente studio;

25. Inoltre, sono considerati criteri di esclusione dalla ricerca genetica:

    • Trasfusione di sangue intero non impoverito di leucociti entro 120 giorni dalla data della raccolta del campione genetico.
    • Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo