Verdraagbaarheid en werkzaamheid van tremelimumab in combinatie met gefitinib bij NSCLC-patiënten (GEFTREM)

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming;
2. Vrouwelijke of mannelijke patiënten van 18 jaar of ouder op het moment van toestemming;
3. Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) Prestatiestatus 0 tot 1 (bijlage C) ;
4. Cytologisch of histologisch bevestigd NSCLC met activerende EGFR TK-mutaties waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met EGFR TKI-gevoeligheid (d.w.z. G719X, exon 19-deletie, L858R, L861Q) zoals lokaal bepaald met behulp van een goed gevalideerde en robuuste methodologie;
5. Eerder objectief klinisch voordeel gedefinieerd door hetzij gedeeltelijk, volledig of SD (>/= 4 maanden) na aanvang van de EGFR TKI-behandeling;
6. Patiënten hadden tussen de EGFR TKI en opname in het onderzoek eerstelijns chemotherapie of chemotherapie kunnen krijgen, maar moeten een systemische objectieve progressie vertonen;
7. Een wash-outperiode is niet vereist voor patiënten die worden behandeld met Gefitinib op het moment van aanvang van het onderzoek. Een wash-outperiode van ten minste 14 dagen is vereist voor patiënten die worden behandeld met een irreversibele EGFR TKI, chemotherapie, van ten minste 5 dagen voor patiënten die worden behandeld met Erlotinib en ten minste vijf halfwaardetijden voor andere behandelingen;
8. Lokaal gevorderd stadium IIIB niet geschikt voor lokale therapie met curatieve intentie of stadium IV (gemetastaseerde) ziekte;
9. Ten minste één laesie, niet eerder bestraald en niet gekozen voor nieuwe biopsie tijdens de screeningperiode van het onderzoek, die nauwkeurig kan worden gemeten bij baseline als >/= 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte toegang >/= 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen;
10. Geen standaardtherapie wordt als geschikt beschouwd. Voorafgaande behandeling met chemotherapie is niet verplicht als de patiënt behandeling met chemotherapie weigert of als het naar de mening van de onderzoeker aanvaardbaar is om de behandeling met chemotherapie uit te stellen;
11. Hersteld van alle toxiciteiten geassocieerd met eerdere behandeling, tot aanvaardbare basislijnstatus, of een National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Graad van 0 of 1, behalve voor toxiciteiten die niet als een veiligheidsrisico worden beschouwd, zoals alopecia of vitiligo;

12. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie bepaald binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving gedefinieerd als:

    1. Aantal bloedplaatjes >/= 100.000/mm3
    2. Absoluut aantal neutrofielen >/= 1.500/mm3
    3. Hemoglobine >/= 9 g/dL
    4. Totaal bilirubine </= 1,5 × ULN (bovengrens van normaal)
    5. Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALT) </= 2,5 × ULN
    6. Creatinine </=1,5 keer ULN gelijktijdig met creatinineklaring >/= 50 ml/min (gemeten of berekend met de vergelijking van Cockcroft en Gault); bevestiging van creatinineklaring is alleen nodig wanneer creatinine > 1,5 keer ULN is
13. Negatieve screeningtestresultaten voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis A, B en C. Als positieve resultaten geen indicatie zijn voor een echte actieve of chronische infectie, kunnen de proefpersonen deelnemen aan het onderzoek;
14. Negatieve zwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling. Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten gedurende 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen gedurende 6 maanden na de laatste dosis te blijven gebruiken van onderzoeksproduct. Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf dag 1 tot en met 90 na de laatste dosis; Voor opname in de optionele genetische component van het onderzoek moeten proefpersonen aan het volgende aanvullende criterium voldoen:
15. Geef ondertekende, schriftelijke en gedateerde geïnformeerde toestemming voor genetisch onderzoek. Als een proefpersoon weigert deel te nemen aan de genetische component van het onderzoek, is er geen straf of verlies van voordeel voor de proefpersoon. De proefpersoon zal niet worden uitgesloten van andere aspecten van de studie beschreven in dit protocol voor klinische studie, zolang hij ermee instemt.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende ernstige overgevoeligheid voor Gefitinib of een van de hulpstoffen van het product;
2. Eerdere EGFR TKI-toxiciteit die stopzetting van de behandeling met de EGFR TKI vereist (> 4 weken), of die door de onderzoeker als moeilijk te behandelen wordt beschouwd;
3. Voorafgaande behandeling met monoklonaal antilichaam tegen CTLA-4, geprogrammeerde celdood 1 (PD1) of geprogrammeerde celdood 1 ligand 1 (PD-L1);
4. Voorafgaande chirurgie of radiotherapie is toegestaan ​​indien voltooid meer dan 6 maanden voor aanvang van de studiebehandeling. Palliatieve radiotherapie moet ten minste 2 weken voor aanvang van de studiebehandeling zijn afgerond zonder aanhoudende stralingstoxiciteit;
5. Beschouwd als radiotherapie van de longen op het moment van aanvang van de studie of in de nabije toekomst;
6. Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch, behandeld en stabiel, en geen behoefte aan steroïden gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling;
7. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte;
8. Reeds bestaande idiopathische longfibrose aangetoond door CT-scan bij baseline;
9. Onvoldoende longfunctie zoals vastgesteld door klinisch onderzoek of een arteriële zuurstofspanning (PaO2) van < 70 Torr;
10. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven;
11. Voorgeschiedenis van chronische inflammatoire of auto-immuunziekte (bijv. ziekte van Addison, multiple sclerose, ziekte van Graves, thyroïditis van Hashimoto, reumatoïde artritis, hypofysitis, enz.) met symptomatische ziekte in de laatste 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie. Opmerking: actieve vitiligo of een voorgeschiedenis van vitiligo is geen reden voor uitsluiting;
12. Elke ernstige ongecontroleerde medische stoornis of actieve infectie die het vermogen van de proefpersoon om het onderzoeksproduct te ontvangen zou verminderen, zoals aandoeningen die verband houden met frequente diarree;
13. Klinisch relevante hart- en vaatziekten, d.w.z. myocardinfarct of andere ernstige kransslagaderaandoeningen in de voorafgaande 6 maanden, hartritmestoornissen die medicatie vereisen, ongecontroleerde hypertensie, openlijk hartfalen of niet-gecompenseerde chronische hartziekte in NYHA klasse II of hoger;
14. Actieve of voorgeschiedenis van diverticulitis. Merk op dat diverticulose is toegestaan;
15. Actieve of voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte (bijv. colitis, ziekte van Crohn), prikkelbare darmziekte, coeliakie of andere ernstige gastro-intestinale chronische aandoeningen geassocieerd met diarree;
16. Actieve of voorgeschiedenis van systemische lupus erythematosis of Wegener-granulomatose;
17. Geschiedenis van het sarcoïdosesyndroom;
18. Momenteel systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve medicatie krijgt, of een medische aandoening heeft die chronisch gebruik van corticosteroïden vereist. Geïnhaleerde en lokale steroïden zijn toegestaan;
19. Vaccinatie met een levend verzwakt vaccin binnen een maand voorafgaand aan de start van de studiebehandeling;
20. Bewijs van een andere significante klinische stoornis of laboratoriumbevinding die deelname van de patiënt aan het onderzoek onwenselijk maakt;
21. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten, tenzij de patiënt ten minste 2 jaar ziektevrij is geweest. Niet-invasieve kankergeschiedenis (zoals carcinoma in situ [CIS] dat is gereseceerd) is toegestaan;
22. Elke voorwaarde die het begrijpen of weergeven van informatie en toestemming en naleving van de vereisten van dit protocol zou verhinderen;
23. Deelname aan een andere klinische studie (behalve observationele studies);
24. Eerdere inschrijving of behandeling in de huidige studie;

25. Daarnaast gelden de volgende criteria voor uitsluiting van het genetisch onderzoek:

    • Niet-leukocyten-verarmde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na de datum van de genetische monsterafname.
    • Eerdere allogene beenmergtransplantatie