Tolerancja i skuteczność tremelimumabu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z NSCLC (GEFTREM)

Kryteria przyjęcia:

1. Dostarczenie pisemnej świadomej zgody;
2. Pacjenci płci żeńskiej lub męskiej w wieku co najmniej 18 lat w chwili wyrażenia zgody;
3. Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0 do 1 (Załącznik C);
4. NSCLC potwierdzony cytologicznie lub histologicznie z mutacjami aktywującymi EGFR TK, o których wiadomo, że są związane z wrażliwością na TKI EGFR (tj. G719X, delecja eksonu 19, L858R, L861Q), jak określono lokalnie przy użyciu dobrze sprawdzonej i solidnej metodologii;
5. Wcześniejsza obiektywna korzyść kliniczna określona jako częściowa, całkowita lub SD (>/= 4 miesiące) po rozpoczęciu leczenia EGFR TKI;
6. Pacjenci mogli otrzymać chemioterapię pierwszego rzutu lub chemioterapię między podaniem TKI EGFR a włączeniem do badania, ale muszą przedstawić obiektywną progresję ogólnoustrojową;
7. Okres wymywania nie jest wymagany u pacjentów leczonych gefitynibem w momencie włączenia do badania. W przypadku pacjentów leczonych nieodwracalnym TKI EGFR, chemioterapią wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 14 dni, co najmniej 5 dni w przypadku pacjentów leczonych erlotynibem i co najmniej pięć okresów półtrwania w przypadku innych metod leczenia;
8. Miejscowo zaawansowany etap IIIB nie nadaje się do leczenia miejscowego z zamiarem wyleczenia lub choroby w stadium IV (przerzuty);
9. Co najmniej jedna zmiana, wcześniej nienaświetlana i niewybrana do świeżej biopsji w okresie badania przesiewowego, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako >/= 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótki dostęp >/= 15 mm) z tomografią komputerową (CT) lub rezonansem magnetycznym (MRI), które są odpowiednie do dokładnych powtarzanych pomiarów;
10. Żadna standardowa terapia nie jest uważana za odpowiednią. Wcześniejsze leczenie chemioterapią nie jest wymagane, jeśli pacjent odmawia leczenia chemioterapią lub jeśli w opinii badacza dopuszczalne jest opóźnienie leczenia chemioterapią;
11. Wyzdrowienie ze wszystkich toksyczności związanych z wcześniejszym leczeniem, do akceptowalnego stanu wyjściowego lub do stopnia 0 lub 1 według Krajowego Instytutu ds. Raka Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), z wyjątkiem toksyczności nieuważanych za zagrożenie dla bezpieczeństwa, takich jak łysienie lub bielactwo ;

12. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek stwierdzona w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania, zdefiniowana jako:

    1. Liczba płytek >/= 100 000/mm3
    2. Bezwzględna liczba neutrofili >/= 1500/mm3
    3. Hemoglobina >/= 9 g/dl
    4. Bilirubina całkowita </= 1,5 × GGN (górna granica normy)
    5. Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) </= 2,5 × GGN
    6. kreatynina </=1,5 razy GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny >/= 50 ml/min (zmierzonym lub obliczonym za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny przekracza 1,5-krotność GGN
13. Negatywne wyniki badań przesiewowych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusowego zapalenia wątroby typu A, B i C. Jeśli pozytywne wyniki nie wskazują na prawdziwą aktywną lub przewlekłą infekcję, osoby mogą wziąć udział w badaniu;
14. Ujemny wynik testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od 1. do 90. dnia po przyjęciu ostatniej dawki; W celu włączenia do opcjonalnego elementu genetycznego badania, uczestnicy muszą spełnić następujące dodatkowe kryterium:
15. Dostarczyć podpisaną, pisemną i opatrzoną datą świadomą zgodę na badania genetyczne. Jeśli pacjent odmówi udziału w genetycznym komponencie badania, nie zostanie na niego nałożona żadna kara ani utrata korzyści. Uczestnik nie zostanie wykluczony z innych aspektów badania opisanych w niniejszym Protokole badania klinicznego, o ile wyrazi na to zgodę.

Kryteria wyłączenia:

1. Znana ciężka nadwrażliwość na gefitynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu;
2. wcześniejsza toksyczność EGFR TKI wymagająca przerwania leczenia EGFR TKI (> 4 tygodni) lub uznana przez badacza za trudną do opanowania;
3. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem monoklonalnym przeciwko CTLA-4, programowana śmierć komórki 1 (PD1) lub programowana śmierć komórki 1 ligand 1 (PD-L1);
4. Dozwolona jest wcześniejsza operacja lub radioterapia, jeśli zostały zakończone wcześniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Radioterapia paliatywna musi zostać zakończona co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia bez trwałej toksyczności popromiennej;
5. Uważa się, że wymaga radioterapii płuc w momencie rozpoczęcia badania lub w najbliższej przyszłości;
6. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że bezobjawowe, leczone i stabilne oraz niewymagające sterydów przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania;
7. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, polekowa choroba śródmiąższowa, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami lub jakiekolwiek objawy klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc;
8. Istniejące wcześniej idiopatyczne zwłóknienie płuc potwierdzone przez tomografię komputerową na początku badania;
9. Niewystarczająca czynność płuc stwierdzona na podstawie badania klinicznego lub tętniczego ciśnienia tlenu (PaO2) < 70 Torr;
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
11. Historia przewlekłej choroby zapalnej lub autoimmunologicznej (np. choroba Addisona, stwardnienie rozsiane, choroba Gravesa-Basedowa, zapalenie tarczycy Hashimoto, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki itp.) z objawami choroby w ciągu ostatnich 3 lat przed włączeniem do badania. Uwaga: Bielactwo aktywne lub bielactwo w wywiadzie nie stanowi podstawy do wykluczenia;
12. Jakiekolwiek poważne niekontrolowane zaburzenie medyczne lub aktywna infekcja, które mogłyby osłabić zdolność pacjenta do przyjmowania badanego produktu, takie jak stany związane z częstymi biegunkami;
13. Klinicznie istotna choroba układu krążenia, tj. zawał mięśnia sercowego lub inna ciężka choroba wieńcowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy, arytmia serca wymagająca leczenia, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, jawna niewydolność serca lub niewyrównana przewlekła choroba serca w klasie NYHA II lub wyższej;
14. Aktywne lub przebyte zapalenie uchyłków. Należy pamiętać, że uchyłkowatość jest dozwolona;
15. Czynna lub przebyta choroba zapalna jelit (np. zapalenie okrężnicy, choroba Leśniowskiego-Crohna), choroba jelita drażliwego, celiakia lub inne poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką;
16. Czynna lub w przeszłości toczeń rumieniowaty układowy lub ziarniniakowatość Wegenera;
17. Historia zespołu sarkoidozy;
18. Obecnie przyjmuje ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne lub cierpi na stan chorobowy wymagający przewlekłego stosowania kortykosteroidów. Dozwolone są sterydy wziewne i miejscowe;
19. Szczepienie żywą atenuowaną szczepionką w ciągu jednego miesiąca przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania;
20. Dowód na jakiekolwiek inne istotne zaburzenie kliniczne lub wyniki badań laboratoryjnych, które sprawiają, że udział pacjenta w badaniu jest niepożądany;
21. Historia innego nowotworu złośliwego, chyba że pacjent był wolny od choroby przez co najmniej 2 lata. Dozwolona jest nieinwazyjna historia raka (taka jak rak in situ [CIS], który został usunięty);
22. Wszelkie warunki, które uniemożliwiałyby zrozumienie lub udzielenie informacji i zgody oraz zgodność z wymaganiami niniejszego protokołu;
23. Włączenie do innego badania klinicznego (z wyjątkiem badań obserwacyjnych);
24. wcześniejsze włączenie lub leczenie w obecnym badaniu;

25. Ponadto za kryteria wykluczenia z badań genetycznych uważa się:

    • Transfuzja krwi pełnej bez leukocytów w ciągu 120 dni od daty pobrania próbki genetycznej.
    • Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego