Metformin hydrochlorid, karboplatina a paklitaxel v léčbě pacientů s recidivujícím karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený serózní karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální karcinom vysokého stupně
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru v souladu s kritérii Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verze (v.) 1.1; pro ty pacienty v části fáze 1a, kteří jsou příjemní, musí být nemoc přístupná ultrazvuku nebo počítačové tomografii (CT) řízené biopsii léze mimo cílovou lézi; pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený serózní karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální karcinom vysokého stupně
• Žádná antineoplastická terapie (např. léky, biologické přípravky, monoklonální protilátky atd.) nebo radioterapie během 6 měsíců před zařazením; pacienti dříve léčení antineoplastickou terapií v minulosti se musí zotavit (tj. stupeň toxicity = < 1 nebo výchozí stav pacienta, kromě alopecie) ze všech toxicit souvisejících s léčbou
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500 buněk/mm^3
• Krevní destičky >= 100 000 buněk/mm^3
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Celkový bilirubin =< 1,5násobek horní hranice normy
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]/sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5násobek institucionálních normálních limitů
• Kreatinin =< 1,5 pro muže a 1,4 pro ženy
• Hladina cukru v krvi nalačno =< 126
• Hemoglobin A1C =< 6,5
• Pacienti v části klinické studie fáze 1a musí mít nádor, který je považován za bezpečný pro biopsii, a musí souhlasit se sériovými biopsiemi nebo chirurgickou resekcí po léčbě metforminem
• Pacienti musí být minimálně ve stavu po bilaterální salpingo-ooforektomii
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a dokument o souhlasu Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA)
• Ochota a schopnost vyhovět všem schůzkám pro léčbu, laboratorní testy, biopsie, zobrazování a jakékoli další testování
• Vhodný žilní vstup pro infuzi chemoterapie a flebotomie

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti nesmí mít známky recidivy onemocnění do 6 měsíců od dokončení poslední dávky léčby na bázi platiny
• Pacient se současnou diagnózou diabetu nebo v současné době užívající inzulín, metformin, deriváty sulfonylmočoviny nebo jiné léky používané k léčbě zvýšené hladiny cukru v krvi
• Stavy vedoucí ke zvýšenému riziku laktátové acidózy vyvolané metforminem, včetně městnavého srdečního selhání (třída III nebo IV New York Heart Association [NYHA]), anamnéza acidózy nebo denní příjem 3 nebo více alkoholických nápojů
• Užívání metforminu v posledních 6 měsících
• Alergické reakce/reakce z přecitlivělosti na metformin v anamnéze
• Anamnéza alergické nebo hypersenzitivní reakce na karboplatinu, paklitaxel nebo Cremophor® EL
• Výchozí nevolnost > stupeň 1
• Základní důkaz metabolické acidózy s celkovým obsahem oxidu uhličitého (TCO2) méně než 20
• Pacienti s anamnézou >= neurotoxicity 2. stupně nebo jakékoli toxicity vyžadující přerušení chemoterapie taxany, která neustoupila do =< 1. stupně
• Jakýkoli stav, který by pacientovi bránil v tom, aby mohl užívat a trávit metformin, jako je gastroparéza, anamnéza malabsorpce, anamnéza výchozího průjmu, současné příznaky obstrukce tenkého střeva, současné příznaky ileu, anamnéza resekce žaludku nebo malé střeva nebo Crohnovu chorobu/kolitidu v anamnéze
• Současné zneužívání alkoholu: pacienti užívající více než 1 standardní jednotku alkoholu denně po dobu posledních 30 dnů; standardní jednotka alkoholu je definována jako 12 oz piva (350 ml), 1,5 oz (45 ml) 80-proof alkoholu nebo jedna 6 oz (175 ml) sklenice vína
• Nekontrolované současné onemocnění, včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotná nebo kojená
• Systémová infekce vyžadující IV antibiotickou léčbu během 14 dnů před první dávkou metforminu nebo jiná závažná infekce
• Diagnóza nebo léčba jiné malignity do 2 let od zařazení; pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu, nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci; nejsou vyloučeny ani pacientky s anamnézou endometrioidního endometrioidního karcinomu stadia IA
• Diagnostika primárního onemocnění centrálního nervového systému (CNS) nebo karcinomatózní meningitidy

• Pacient má symptomatickou mozkovou metastázu; pokud má pacient asymptomatické metastázy v mozku, musí mít:

  • Stabilní mozková metastáza po dobu 2 let dokumentovaná rentgenologicky.
  • Být bez jakékoli neurologické dysfunkce, která by zkreslila hodnocení nežádoucích účinků
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) nejsou způsobilé pro studii; protože standardem péče o léčbu rakoviny vaječníků je totální abdominální hysterektomie a bilaterální salpingo-ooforektomie, nepředpokládá se, že by to vylučovalo pacientky, které by se jinak mohly chtít zúčastnit