Метформина гидрохлорид, карбоплатин и паклитаксел в лечении пациентов с рецидивирующим раком яичников, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный серозный рак яичников, маточной трубы или первичный перитонеальный рак высокой степени злокачественности.
• У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v.) 1.1; для тех пациентов в части Фазы 1а, которые согласны, заболевание должно поддаваться ультразвуковой или компьютерной томографии (КТ) под контролем биопсии поражения за пределами целевого поражения; пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный серозный рак яичников, маточной трубы или первичный рак брюшины высокой степени злокачественности
• Отсутствие противоопухолевой терапии (например, лекарств, биологических препаратов, моноклональных антител и т. д.) или лучевой терапии в течение 6 месяцев до регистрации; пациенты, ранее получавшие противоопухолевую терапию в прошлом, должны выздороветь (т. е. степень токсичности = < 1 или исходный статус пациента, за исключением алопеции) от всех видов токсичности, связанных с лечением.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500 клеток/мм^3
• Тромбоциты >= 100 000 клеток/мм^3
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 раза выше верхней границы нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]/сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 раза выше установленных нормальных пределов
• Креатинин = < 1,5 для мужчин и 1,4 для женщин.
• Уровень сахара в крови натощак = < 126
• Гемоглобин A1C = < 6,5
• Пациенты, участвующие в фазе 1а клинического исследования, должны иметь опухоль, которая считается безопасной для биопсии, и должны дать согласие на серию биопсий и/или хирургическую резекцию после лечения метформином.
• Пациентов должно быть минимально, состояние после двусторонней сальпингоовариэктомии
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие и документ о согласии в соответствии с Законом о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA)
• Желание и возможность выполнять все назначения для лечения, лабораторных анализов, биопсии, визуализации и любых других анализов
• Подходящий венозный доступ для инфузии химиотерапии и флеботомии

Критерий исключения:

• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• У пациентов не должно быть признаков рецидива заболевания в течение 6 месяцев после завершения последней дозы терапии на основе платины.
• Пациент с текущим диагнозом диабета или в настоящее время принимающий инсулин, метформин, производные сульфонилмочевины или другие лекарства, используемые для лечения повышенного уровня сахара в крови.
• Состояния, приводящие к повышенному риску лактоацидоза, вызванного метформином, включая застойную сердечную недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), ацидоз в анамнезе или ежедневное употребление 3 и более алкогольных напитков
• Применение метформина в течение последних 6 мес.
• Аллергические реакции/реакции гиперчувствительности на метформин в анамнезе.
• Аллергия или реакция гиперчувствительности на карбоплатин, паклитаксел или Cremophor® EL в анамнезе.
• Исходная тошнота > 1 степени
• Исходные признаки метаболического ацидоза с общим содержанием углекислого газа (TCO2) менее 20
• Пациенты с нейротоксичностью >= 2 степени или любой токсичностью, требующей прекращения химиотерапии таксанами, которая не разрешилась до =< степени 1
• Любое состояние, при котором пациент не может принимать и переваривать метформин, например, гастропарез, мальабсорбция в анамнезе, исходная диарея в анамнезе, текущие симптомы тонкокишечной непроходимости, текущие симптомы кишечной непроходимости, резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе кишечника или болезнь Крона/колит в анамнезе
• Злоупотребление алкоголем в настоящее время: пациенты, употребляющие более 1 условных единиц алкоголя в сутки в течение последних 30 дней; Стандартная единица алкоголя определяется как 12 унций пива (350 мл), 1,5 унции (45 мл) 80-градусного спирта или один бокал вина на 6 унций (175 мл).
• Неконтролируемое текущее заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные или кормящие грудью
• Системная инфекция, требующая внутривенной антибактериальной терапии в течение 14 дней до введения первой дозы метформина, или другая тяжелая инфекция
• Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет после регистрации; пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если им была проведена полная резекция; также не исключены пациентки с эндометриоидными карциномами эндометрия IA стадии в анамнезе.
• Диагностика первичного заболевания центральной нервной системы (ЦНС) или карциноматозного менингита

• У пациента имеются симптоматические метастазы в головной мозг; если у пациента есть бессимптомные метастазы в головной мозг, должны быть:

  • Стабильное метастазирование в головной мозг в течение 2 лет подтверждено рентгенологически.
  • Отсутствие какой-либо неврологической дисфункции, которая могла бы затруднить оценку нежелательных явлений.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) не допускаются к участию в исследовании; поскольку стандартом лечения рака яичников является тотальная абдоминальная гистерэктомия и двусторонняя сальпингоовариэктомия, считается, что это не исключает пациентов, которые в противном случае могли бы захотеть участвовать