FOLFOXIRI s cetuximabem nebo bez něj jako léčba první linie u pacientů s neresekabilními játry – pouze metastatický kolorektální karcinom (FOCULM)

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný informovaný souhlas získaný před jakýmikoli postupy specifickými pro studii. Subjekty musí být schopny porozumět a být ochotny podepsat písemný informovaný souhlas.
• Mužské nebo ženské subjekty > 18 let < 65 let
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 a musí být považováni za potenciálního kandidáta na velký jaterní chirurgický zákrok.
• Histologická nebo cytologická dokumentace adenokarcinomu tlustého střeva nebo rekta. Všechny ostatní histologické typy jsou vyloučeny.
• Musí existovat dokumentace PET/CT skenu, CT skenu, MRI nebo peroperační palpace (v době resekce primárního kolorektálního tumoru, pokud je to relevantní), že pacient má známky metastáz omezených na játra (histologické potvrzení jaterních metastáz není nutné.). Jaterní metastázy musí být stanoveny jaterním chirurgem schváleným k účasti ve studii jako neresekovatelné na základě alespoň jednoho z následujících kritérií: Všechny jaterní metastázy nelze resekovat (a/nebo odstranit) s negativními okraji, tj. léze (léze) lokalizované v oblasti, která by vedla k resekci všech jaterních žil nebo hlavní portální žíly nebo pravé a levé jaterní tepny nebo společného žlučovodu; Kompletní resekce a/nebo ablace by vyžadovala odstranění více než 60 % jaterního parenchymu.
• Pacienti jsou způsobilí s kterýmkoli z následujících: primární nádor a regionální uzliny resekované s jasnými chirurgickými okraji a bez známek extrahepatálního onemocnění nebo; neresekovaný primární tumor s plány na resekci primárního tumoru před vstupem do studie nebo; neresekovaný primární tumor s plánem na resekci primárního tumoru a jaterních metastáz v jediném chirurgickém výkonu provedeném do 8 týdnů po poslední předoperační dávce chemoterapie/cetuximabu nebo; neresekovaný primář s plány na resekci primárního tumoru a jaterních metastáz v etapových výkonech provedených do 8 týdnů po poslední předoperační dávce chemoterapie/cetuximabu.
• Kolorektální primární tumor nebo metastatický tumor musí být určen jako KRAS a NRAS divokého typu.
• Alespoň jedna měřitelná léze v jaterních metastázách podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) měřená během 4 týdnů před registrací.
• Žádná předchozí systémová protinádorová léčba včetně cytotoxické terapie, inhibitorů přenosu signálu, imunoterapie a hormonální terapie pro metastatické onemocnění pro metastatické onemocnění (adjuvantní chemoterapie pro nemetastatické onemocnění je povolena, pokud byla ukončena před více než 6 měsíci).
• Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin hodnocená podle následujících laboratorních požadavků provedených do 7 dnů od zahájení studijní léčby:
• Leukocyty ≥ 3,0 x 109/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x109/l, počet krevních destiček ≥ 100 x109/l, hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl.
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN).
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5 x ULN.
• Limit alkalické fosfatázy ≤ 5x ULN.
• Amyláza a lipáza ≤ 1,5 x ULN.
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN.
• Vypočtená clearance kreatininu nebo 24hodinová clearance kreatininu ≥ 50 ml/min.

Kritéria vyloučení:

• Jakékoli známky extrahepatálních metastáz, metastáz do lymfatických uzlin (včetně portálních lymfatických uzlin) a recidivy primárního nádoru.
• Předchozí jaterní resekce a/nebo ablace, jaterní arteriální infuzní terapie, radiační terapie jater (vhodní jsou pacienti, kteří měli pouze excizní biopsii).
• Předchozí nebo souběžná rakovina, která se liší primární lokalizací nebo histologií od kolorektálního karcinomu během 5 let před randomizací.
• Rozšířená terénní radioterapie do 4 týdnů nebo omezená terénní radioterapie do 2 týdnů před randomizací. Subjekty se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s terapií.
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů před zahájením studijní medikace.
• Nekontrolovaná hypertenze. (systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický tlak > 90 mmHg navzdory optimální léčbě).
• Významné kardiovaskulární onemocnění včetně nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu během 6 měsíců před zahájením studijní léčby nebo anamnéza ventrikulární arytmie
• Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 6 měsíců před zahájením studijní medikace.
• Jakýkoli důkaz aktivní infekce.
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Aktivní hepatitida B nebo C nebo chronická hepatitida B nebo C vyžadující léčbu antivirovou terapií.
• Krvácející diatéza nebo koagulopatie v anamnéze.
• Nekontrolovaná hypertenze. (systolický krevní tlak ﹥150 mmHg nebo diastolický tlak ﹥ 90 mmHg navzdory optimální léčbě).
• Intersticiální pneumonitida nebo plicní fibróza v anamnéze
• Těhotenství nebo kojení v době vstupu do studie.
• Jakákoli anamnéza nebo aktuálně známé mozkové metastázy.
• Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
• Jakákoli nemoc nebo zdravotní stav, které jsou nestabilní nebo by mohly ohrozit bezpečnost subjektů a jejich dodržování ve studii.
• Nevyřešená toxicita vyšší než CTCAE v. 4.0 stupeň 1 připisovaná jakékoli předchozí terapii/postupu s výjimkou neurotoxicity vyvolané alopecií a oxaliplatinou ﹥ stupeň 2.
• Aktivní zánětlivé onemocnění střev nebo jiné onemocnění střev způsobující chronický průjem
• Subjekty se známou alergií na studovaná léčiva nebo na kteroukoli z jejich pomocných látek.
• Současná nebo nedávná (během 4 týdnů před zahájením studijní léčby) léčba jiným hodnoceným lékem nebo účast v jiné výzkumné studii.