FOLFOXIRI con o senza cetuximab come trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma epatico non resecabile - Solo carcinoma colorettale metastatico (FOCULM)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato firmato ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio. I soggetti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un consenso informato scritto.
• Soggetti maschi o femmine > 18 anni < 65 anni
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1 e devono essere considerati un potenziale candidato per una procedura di chirurgia epatica maggiore.
• Documentazione istologica o citologica di adenocarcinoma del colon o del retto. Tutti gli altri tipi istologici sono esclusi.
• Deve esserci documentazione mediante PET/TAC, TAC, risonanza magnetica o palpazione intraoperatoria (al momento della resezione del tumore colorettale primario, se applicabile) che il paziente ha evidenza di metastasi confinate al fegato (conferma istologica di metastasi epatiche non è richiesto.). Le metastasi epatiche devono essere state determinate da un chirurgo epatico autorizzato a partecipare allo studio come non resecabili sulla base di almeno uno dei seguenti criteri: Tutte le metastasi epatiche non possono essere resecate (e/o ablate) con margini negativi, vale a dire , lesione(i) localizzata(i) in un'area che comporterebbe la resezione di tutte le vene epatiche o della vena porta principale o delle arterie epatiche destra e sinistra o del dotto biliare comune; La resezione completa e/o l'ablazione richiederebbero la rimozione di più del 60% del parenchima epatico.
• I pazienti sono idonei con uno qualsiasi dei seguenti: tumore primario e linfonodi regionali resecati con margini chirurgici chiari e nessuna evidenza di malattia extraepatica o; tumore primario non resecato con piani per resecare il tumore primario prima dell'ingresso nello studio o; tumore primitivo non resecato con piani per resecare il tumore primitivo e le metastasi epatiche in un'unica procedura chirurgica eseguita entro 8 settimane dall'ultima dose preoperatoria di chemioterapia/cetuximab o; primario non resecato con piani per resecare il tumore primario e le metastasi epatiche in procedure a stadi eseguite entro 8 settimane dopo l'ultima dose preoperatoria di chemioterapia/cetuximab.
• Il tumore primario colorettale o il tumore metastatico devono essere determinati come wild-type KRAS e NRAS.
• Almeno una lesione misurabile nelle metastasi epatiche secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) misurati entro 4 settimane prima della registrazione.
• Nessuna precedente terapia antitumorale sistemica inclusa terapia citotossica, inibitori della trasduzione del segnale, immunoterapia e terapia ormonale per malattia metastatica per malattia metastatica (la chemioterapia adiuvante per malattia non metastatica è consentita se terminata più di 6 mesi fa).
• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dai seguenti requisiti di laboratorio condotti entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio:
• Leucociti ≥ 3,0 x109/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x109/L, conta piastrinica ≥100 x109/L, emoglobina (Hb) ≥9g/dL.
• Bilirubina totale ≤1,5 ​​x il limite superiore della norma (ULN).
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5 x ULN.
• Limite di fosfatasi alcalina ≤ 5x ULN.
• Amilasi e lipasi ≤ 1,5 x ULN.
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN.
• Clearance della creatinina calcolata o clearance della creatinina nelle 24 ore ≥ 50 ml/min.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi evidenza di metastasi extra-epatiche, metastasi linfonodali (compresi i linfonodi portali) e recidiva del tumore primario.
• Precedente resezione e/o ablazione epatica, terapia infusionale arteriosa epatica, radioterapia al fegato (sono ammissibili i pazienti che hanno subito solo una biopsia escissionale).
• - Cancro precedente o concomitante distinto nel sito primario o nell'istologia dal cancro del colon-retto entro 5 anni prima della randomizzazione.
• Radioterapia a campo esteso entro 4 settimane o radioterapia a campo limitato entro 2 settimane prima della randomizzazione. I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alla terapia.
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Ipertensione incontrollata. (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale).
• - Malattia cardiovascolare significativa inclusa angina instabile o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio o una storia di aritmia ventricolare
• Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• Qualsiasi evidenza di infezione attiva.
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Epatite B o C attiva o epatite B o C cronica che richiedono trattamento con terapia antivirale.
• Storia di diatesi emorragica o coagulopatia.
• Ipertensione incontrollata. (pressione arteriosa sistolica ﹥150 mmHg o pressione diastolica ﹥ 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale).
• Storia di polmonite interstiziale o fibrosi polmonare
• Gravidanza o allattamento al momento dell'ingresso nello studio.
• Qualsiasi storia o metastasi cerebrali attualmente note.
• Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
• Qualsiasi malattia o condizione medica che sia instabile o che possa mettere a repentaglio la sicurezza dei soggetti e la sua compliance allo studio.
• Tossicità irrisolta superiore a CTCAE v. 4.0 Grado 1 attribuita a qualsiasi precedente terapia/procedura esclusa l'alopecia e la neurotossicità indotta da oxaliplatino ﹥ Grado 2.
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o altra malattia intestinale che causa diarrea cronica
• Soggetti con allergia nota ai farmaci in studio o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Trattamento attuale o recente (entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio) di un altro farmaco sperimentale o partecipazione a un altro studio sperimentale.