MK-3475 u pacientů s melanomem a NSCLC s metastázami v mozku

Kritéria pro zařazení:

1. Biopsie prokázaný metastatický melanom nebo NSCLC takto:

   1. Pacienti s metastatickým melanomem musí mít neléčené mozkové metastázy, včetně:

      • Alespoň jedna mozková metastáza, která vyžaduje lokální intervenci a je vhodná pro kraniotomii nebo terapii LITT buď kvůli symptomům, velikosti léze, lokalizaci, edému nebo krvácení ("chirurgická léze"). Alternativně může být pacient způsobilý, pokud byla mozková metastáza resekována nebo biopsie provedena kdykoli před zařazením a je k dispozici nádorová tkáň pro analýzu.
      • Alespoň jedna mozková metastáza, která je alespoň 5 mm A dvojnásobek tloušťky řezu MRI, ale méně než 20 mm, která je asymptomatická a nevyžaduje lokální terapii v době zařazení („klinicky hodnotitelná léze (léze)“). NEBO
   2. Pacienti se stadiem IV NSCLC s alespoň jednou mozkovou metastázou, která je alespoň 5 mm A dvojnásobek tloušťky řezu MRI, ale méně než 20 mm, která je asymptomatická a nevyžaduje lokální terapii v době zařazení („klinicky hodnotitelná léze“ s)").
2. Věk ≥18
3. Stav výkonu ECOG < 2
4. Libovolný počet předchozích léčeb s výjimkou předchozích inhibitorů PD-1, PD-L1 nebo PD-L2; jiné předchozí systémové terapie musí být podány alespoň 2 týdny před podáním MK-3475 s výjimkou bevacizumabu, který musí být podán alespoň 4 týdny před podáním MK-3475. U pacientů se nevyžaduje předchozí systémová léčba. Výjimkou jsou pacienti s NSCLC, kteří mají negativní test na expresi PD-L1 nebo jsou nehodnotitelní na expresi PD-L1, museli před vstupem do kohorty 2 podstoupit chemoterapii na bázi platiny. Poznámka: Léčba ipilimumabem by měla být podávána alespoň 4 týdny před startem MK-3475.
5. Délka života minimálně 3 měsíce
6. Anamnéza dříve léčených mozkových metastáz je povolena za předpokladu, že mezi ozářením a zahájením léčby MK-3475 uplynulo alespoň 14 dní. Jakákoli léze přítomná v době WBRT nebo zahrnutá do pole stereotaktické radioterapie (nebo do 2 mm od léčené léze) NEBUDE považována za hodnotitelnou, pokud není nová nebo pokud není dokumentováno, že od léčby progredovala.
7. Pro vstup do kohorty 1 je u pacientů s NSCLC vyžadována exprese PD-L1 v nádorové tkáni z jakéhokoli místa. Nádorová tkáň musí být získána po poslední systémové terapii. Exprese PD-L1 bude analyzována testem Merck. U kohorty 2 s NSCLC mohou pacienti testovat PD-L1 negativně nebo mohou být nehodnotitelní pro expresi PD-L1 (tj. nedostatečná nádorová tkáň). Exprese PD-L1 není u pacientů s melanomem vyžadována, ale pacienti s melanomem musí předložit k analýze extracerebrální vzorek, pokud není možné jej získat.
8. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno v protokolu.
9. U žen ve fertilním věku souhlas s používáním dvou přijatelných metod antikoncepce, včetně jedné bariérové ​​metody, během studie a po dobu 6 měsíců po vysazení MK-3475.
10. U mužů s partnerkami ve fertilním věku souhlas s používáním latexového kondomu a doporučení jejich partnerce, aby během studie a 6 měsíců po vysazení MK-3475 používala další metodu antikoncepce.
11. Negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin od zahájení léčby u premenopauzálních žen.
12. Pacienti musí mít schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat.

Kritéria vyloučení:

1. Symptomatické metastázy v mozku. Symptomy mohou být přítomny z chirurgické léze před resekcí nebo LITT, ale musí vymizet do doby podání studovaného léku.
2. Pacienti s metastázami v mozku, pro které je klinicky vhodná kompletní chirurgická resekce.

3. měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii plic nebo mozku během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou . Předchozí záření na jiná místa může být dokončeno kdykoli před iniciací MK-3475.

   1. Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
   2. Poznámka: Toxicita, která se nevrátila na ≤ stupeň 1, je povolena, pokud splňuje požadavky na zařazení pro laboratorní parametry.
4. Prodělal předchozí léčbu jakýmkoli jiným anti-PD-1 nebo PD-L1 nebo PD-L2 látkou nebo protilátkou zacílenou na jiné imunoregulační receptory nebo mechanismy. Příklady takových protilátek zahrnují (ale nejsou omezeny na) protilátky proti IDO, PD-L1, IL-2R, GITR. Předchozí léčba ipilimumabem, IL2, bevacizumabem a adoptivní buněčnou léčbou je povolena.
5. Použití kortikosteroidů ke kontrole mozkového edému nebo léčbě neurologických příznaků nebude povoleno a pacienti, kteří dříve potřebovali kortikosteroidy ke kontrole příznaků, musí být bez steroidů alespoň 2 týdny. Použití nízkých dávek steroidů (≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu) jako substituční terapie kortikosteroidy je povoleno
6. Nezotavil se (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků způsobených činidly podanými před více než 4 týdny.
7. Přítomnost leptomeningeálního onemocnění
8. Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Výjimkou z tohoto pravidla by byli jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání inhalačních steroidů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjorgenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny.

9. Těhotenství nebo kojení. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

   Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky MK-3475, musí být kojení přerušeno, pokud je matka léčena MK-3475.

10. Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky a nemuseli se zúčastnit studie s hodnoceným agens nebo používat zkoušené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
11. Buď souběžný stav (včetně lékařského onemocnění, jako je aktivní infekce vyžadující léčbu intravenózními antibiotiky nebo přítomnost laboratorních abnormalit) nebo předchozí stav, který pacienta vystavuje nepřijatelnému riziku, pokud byl léčen studovaným lékem nebo zdravotní stav, který narušuje schopnost interpretovat data ze studie.
12. Souběžné, aktivní malignity kromě těch, které jsou studovány (jiné než kožní spinocelulární karcinom nebo bazaliom)
13. Jakákoli kontraindikace MRI (tj. pacienti s kardiostimulátory nebo jinými kovovými implantovanými zdravotnickými zařízeními). Před zobrazením MR je vyžadován bezpečnostní dotazník MRI.
14. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu
15. Má známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B (HBV) nebo hepatitidou C (HCV).
16. Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby.
17. Důkaz intersticiálního plicního onemocnění