MK-3475 en pacientes con melanoma y NSCLC con metástasis cerebrales

Criterios de inclusión:

1. Melanoma metastásico o NSCLC comprobado por biopsia de la siguiente manera:

   1. Los pacientes con melanoma metastásico deben tener metástasis cerebrales no tratadas, que incluyen:

      • Al menos una metástasis cerebral que requiere intervención local y es susceptible de craneotomía o terapia LITT debido a los síntomas, el tamaño de la lesión, la ubicación, el edema o la hemorragia ("lesión quirúrgica"). Alternativamente, un paciente puede ser elegible si se resecó o se hizo una biopsia de una metástasis cerebral en cualquier momento antes de la inscripción y hay tejido tumoral disponible para el análisis.
      • Al menos una metástasis cerebral de al menos 5 mm Y el doble del grosor del corte de la RM, pero inferior a 20 mm, que sea asintomática y no requiera tratamiento local en el momento de la inscripción ("lesión(es) clínicamente evaluable(s)"). O
   2. Pacientes con NSCLC en estadio IV con al menos una metástasis cerebral de al menos 5 mm Y el doble del grosor del corte de la RM, pero menos de 20 mm, que sea asintomático y no requiera tratamiento local en el momento de la inscripción ("lesión clínicamente evaluable". s)").
2. Edad ≥18
3. Estado funcional ECOG < 2
4. Cualquier número de tratamientos previos con la excepción de inhibidores previos de PD-1, PD-L1 o PD-L2; otras terapias sistémicas previas deben haberse administrado al menos 2 semanas antes de la administración de MK-3475 con la excepción de bevacizumab que debe haberse administrado al menos 4 semanas antes de MK-3475. No se requiere que los pacientes hayan recibido terapia sistémica previa. La excepción a esto son los pacientes con NSCLC que dan negativo para la expresión de PD-L1 o que no son evaluables para la expresión de PD-L1 deben haber recibido quimioterapia previa basada en platino para ingresar a la Cohorte 2. Nota: el tratamiento con ipilimumab debe haberse administrado al menos durante 4 semanas. antes del inicio de MK-3475.
5. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
6. Se permite un historial de metástasis cerebrales tratadas previamente, siempre que hayan transcurrido al menos 14 días entre la radiación y el inicio de MK-3475. Cualquier lesión presente en el momento de la WBRT o incluida en el campo de radioterapia estereotáctica (o dentro de los 2 mm de la lesión tratada) NO se considerará evaluable a menos que sea nueva o haya progresado documentadamente desde el tratamiento.
7. Se requiere la expresión de PD-L1 en tejido tumoral de cualquier sitio para que los pacientes con NSCLC ingresen en la Cohorte 1. El tejido tumoral se debe obtener después de la última terapia sistémica. La expresión de PD-L1 se analizará mediante un ensayo de Merck. Para la cohorte 2 de NSCLC, los pacientes pueden dar negativo en la prueba de PD-L1 o pueden no ser evaluables para la expresión de PD-L1 (es decir, tejido tumoral insuficiente). La expresión de PD-L1 no es necesaria para los pacientes con melanoma, pero los pacientes con melanoma deben enviar una muestra extracerebral para su análisis, a menos que no sea factible obtener una.
8. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula según se define en el protocolo.
9. Para mujeres en edad fértil, aceptación del uso de dos métodos anticonceptivos aceptables, incluido un método de barrera, durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la suspensión de MK-3475.
10. Para hombres con parejas femeninas en edad fértil, acuerdo para usar un condón de látex y aconsejar a su pareja femenina que use un método anticonceptivo adicional durante el estudio y durante 6 meses después de la interrupción de MK-3475.
11. Prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas posteriores al inicio del tratamiento en mujeres premenopáusicas.
12. Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Metástasis cerebrales sintomáticas. Los síntomas pueden estar presentes en la lesión quirúrgica antes de la resección o LITT, pero deben haberse resuelto en el momento de la administración del fármaco del estudio.
2. Pacientes con metástasis cerebrales para quienes la resección quirúrgica completa es clínicamente adecuada.

3. Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia en el pulmón o el cerebro dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente . La radiación previa a otros sitios puede completarse en cualquier momento antes del inicio de MK-3475.

   1. Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
   2. Nota: Se permite la toxicidad que no se ha recuperado a ≤ Grado 1 si cumple con los requisitos de inclusión para los parámetros de laboratorio.
4. Ha recibido tratamiento previo con cualquier otro agente anti-PD-1 o PD-L1 o PD-L2 o un anticuerpo dirigido a otros receptores o mecanismos inmunorreguladores. Los ejemplos de tales anticuerpos incluyen (pero no se limitan a) anticuerpos contra IDO, PD-L1, IL-2R, GITR. Se permite ipilimumab, IL2, bevacizumab y terapia celular adoptiva previa.
5. No se permitirá el uso de corticosteroides para controlar el edema cerebral o tratar síntomas neurológicos, y los pacientes que previamente requirieron corticosteroides para el control de los síntomas deben estar sin esteroides durante al menos 2 semanas. Se permite el uso de dosis bajas de esteroides (≤10 mg de prednisona o equivalente) como terapia de reemplazo de corticosteroides
6. No se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
7. Presencia de enfermedad leptomeníngea
8. Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjorgen no serán excluidos del estudio.

9. Embarazo o lactancia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

   Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con MK-3475, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MK-3475.

10. Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación y que no hayan participado en un estudio de un agente en investigación o que no hayan usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
11. Ya sea una afección concurrente (incluida una enfermedad médica, como una infección activa que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos o la presencia de anomalías de laboratorio) o antecedentes de una afección previa que coloque al paciente en un riesgo inaceptable si fue tratado con el fármaco del estudio o un condición médica que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.
12. Neoplasias malignas activas concurrentes además de las que se están estudiando (distintas del carcinoma cutáneo de células escamosas o el carcinoma de células basales)
13. Cualquier contraindicación para la RM (es decir, pacientes con marcapasos u otros dispositivos médicos implantados de metal). Se requiere un cuestionario de seguridad de RM antes de la RM.
14. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual
15. Tiene una infección conocida por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), Hepatitis B (VHB) o Hepatitis C (VHC).
16. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
17. Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial