MK-3475 bei Melanom- und NSCLC-Patienten mit Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

1. Durch Biopsie nachgewiesenes metastasierendes Melanom oder NSCLC wie folgt:

   1. Patienten mit metastasiertem Melanom müssen unbehandelte Hirnmetastasen haben, einschließlich:

      • Mindestens eine zerebrale Metastase, die einen lokalen Eingriff erfordert und für eine Kraniotomie oder LITT-Therapie geeignet ist, entweder aufgrund von Symptomen, Läsionsgröße, Lokalisation, Ödem oder Blutung („chirurgische Läsion“). Alternativ kann ein Patient in Frage kommen, wenn eine zerebrale Metastase zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Aufnahme reseziert oder biopsiert wurde und Tumorgewebe zur Analyse verfügbar ist.
      • Mindestens eine zerebrale Metastase, die mindestens 5 mm UND die doppelte MRT-Schichtdicke, aber weniger als 20 mm beträgt, die asymptomatisch ist und zum Zeitpunkt der Einschreibung keine lokale Therapie erfordert ("klinisch auswertbare Läsion(en)"). ODER
   2. Patienten mit NSCLC im Stadium IV mit mindestens einer zerebralen Metastase, die mindestens 5 mm UND die doppelte MRT-Schichtdicke, aber weniger als 20 mm beträgt, die asymptomatisch ist und zum Zeitpunkt der Aufnahme keine lokale Therapie erfordert ("klinisch auswertbare Läsion ( S)").
2. Alter ≥18
3. ECOG-Leistungsstatus < 2
4. Eine beliebige Anzahl früherer Behandlungen mit Ausnahme früherer Inhibitoren von PD-1, PD-L1 oder PD-L2; andere vorherige systemische Therapien müssen mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung von MK-3475 verabreicht worden sein, mit Ausnahme von Bevacizumab, das mindestens 4 Wochen vor MK-3475 verabreicht worden sein muss. Die Patienten müssen keine vorherige systemische Therapie erhalten haben. Die Ausnahme hiervon bilden Patienten mit NSCLC, deren Test auf PD-L1-Expression negativ ist oder deren PD-L1-Expression nicht auswertbar ist, die zuvor eine platinbasierte Chemotherapie erhalten haben müssen, um in Kohorte 2 aufgenommen zu werden. Hinweis: Die Ipilimumab-Behandlung sollte mindestens 4 Wochen lang verabreicht worden sein vor dem Start von MK-3475.
5. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
6. Eine Vorgeschichte von zuvor behandelten Hirnmetastasen ist zulässig, vorausgesetzt, dass zwischen der Bestrahlung und der Einleitung von MK-3475 mindestens 14 Tage vergangen sind. Jede Läsion, die zum Zeitpunkt der WBRT vorhanden ist oder in das Feld der stereotaktischen Strahlentherapie eingeschlossen ist (oder innerhalb von 2 mm von der behandelten Läsion entfernt ist), wird NICHT als auswertbar angesehen, es sei denn, sie ist neu oder seit der Behandlung nachweislich fortgeschritten.
7. Die PD-L1-Expression in Tumorgewebe beliebiger Lokalisation ist für Patienten mit NSCLC für die Aufnahme in Kohorte 1 erforderlich. Tumorgewebe muss nach der letzten systemischen Therapie gewonnen werden. Die PD-L1-Expression wird mit einem Merck-Assay analysiert. Bei NSCLC-Kohorte 2 können Patienten PD-L1-negativ testen oder für PD-L1-Expression nicht auswertbar sein (d. h. unzureichendes Tumorgewebe). Die PD-L1-Expression ist für Melanompatienten nicht erforderlich, aber Melanompatienten müssen eine extrazerebrale Probe zur Analyse einreichen, es sei denn, es ist nicht möglich, eine zu erhalten.
8. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie im Protokoll definiert.
9. Für Frauen im gebärfähigen Alter Zustimmung zur Anwendung von zwei akzeptablen Verhütungsmethoden, einschließlich einer Barrieremethode, während der Studie und für 6 Monate nach Absetzen von MK-3475.
10. Für Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter Zustimmung zur Verwendung eines Latexkondoms und zur Anweisung ihrer Partnerin, während der Studie und für 6 Monate nach Absetzen von MK-3475 eine zusätzliche Verhütungsmethode anzuwenden.
11. Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Behandlung bei prämenopausalen Frauen.
12. Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Symptomatische Hirnmetastasen. Symptome können von der chirurgischen Läsion vor der Resektion oder LITT vorhanden sein, müssen aber zum Zeitpunkt der Verabreichung des Studienmedikaments abgeklungen sein.
2. Patienten mit Hirnmetastasen, für die eine vollständige chirurgische Resektion klinisch angemessen ist.

3. Hatte eine vorherige Chemotherapie, gezielte niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie der Lunge oder des Gehirns innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). . Eine frühere Bestrahlung anderer Standorte kann jederzeit vor Beginn von MK-3475 abgeschlossen werden.

   1. Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
   2. Hinweis: Eine Toxizität, die sich nicht auf ≤ Grad 1 erholt hat, ist zulässig, wenn sie die Einschlussanforderungen für Laborparameter erfüllt.
4. Hatte eine vorherige Behandlung mit einem anderen Anti-PD-1- oder PD-L1- oder PD-L2-Mittel oder einem Antikörper, der auf andere immunregulatorische Rezeptoren oder Mechanismen abzielt. Beispiele für solche Antikörper umfassen (sind aber nicht beschränkt auf) Antikörper gegen IDO, PD-L1, IL-2R, GITR. Eine vorherige Ipilimumab-, IL2-, Bevacizumab- und adoptive Zelltherapie ist erlaubt.
5. Die Anwendung von Kortikosteroiden zur Kontrolle von Hirnödemen oder zur Behandlung neurologischer Symptome ist nicht erlaubt, und Patienten, die zuvor Kortikosteroide zur Symptomkontrolle benötigten, müssen mindestens 2 Wochen lang keine Steroide einnehmen. Die Anwendung von niedrig dosierten Steroiden (≤ 10 mg Prednison oder Äquivalent) als Kortikosteroid-Ersatztherapie ist erlaubt
6. Hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).
7. Vorhandensein einer leptomeningealen Erkrankung
8. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Patienten, die eine intermittierende Verwendung von inhalativen Steroiden oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Probanden mit Hypothyreose, die bei Hormonersatz oder Sjorgen-Syndrom stabil ist, werden nicht von der Studie ausgeschlossen.

9. Schwangerschaft oder Stillzeit. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

   Da nach der Behandlung der Mutter mit MK-3475 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, muss das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit MK-3475 behandelt wird.

10. Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate und haben innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis nicht an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen oder ein Prüfprodukt verwendet.
11. Entweder ein gleichzeitiger Zustand (einschließlich einer medizinischen Erkrankung, wie z. B. eine aktive Infektion, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika erfordert, oder das Vorhandensein von Laboranomalien) oder eine Vorgeschichte eines früheren Zustands, der den Patienten einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie mit dem Studienmedikament behandelt wurde, oder a medizinischer Zustand, der die Fähigkeit, Daten aus der Studie zu interpretieren, beeinträchtigt.
12. Gleichzeitige, aktive Malignome zusätzlich zu den untersuchten (außer kutanem Plattenepithelkarzinom oder Basalzellkarzinom)
13. Jede Kontraindikation für MRT (d. h. Patienten mit Herzschrittmachern oder anderen implantierten medizinischen Geräten aus Metall). Vor der MRT-Bildgebung ist ein MRT-Sicherheitsfragebogen erforderlich.
14. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis
15. Hat eine bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV).
16. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.
17. Nachweis einer interstitiellen Lungenerkrankung