MK-3475 i melanom och NSCLC-patienter med hjärnmetastaser

Inklusionskriterier:

1. Biopsi bevisat metastaserande melanom eller NSCLC enligt följande:

   1. Patienter med metastaserande melanom måste ha obehandlade hjärnmetastaser inklusive:

      • Minst en cerebral metastasering som kräver lokal intervention och är mottaglig för kraniotomi eller LITT-terapi antingen på grund av symtom, lesionsstorlek, lokalisering, ödem eller blödning ("kirurgisk lesion"). Alternativt kan en patient vara berättigad om en cerebral metastas har resekerats eller biopsierats någon gång före inskrivningen och det finns tumörvävnad tillgänglig för analys.
      • Minst en cerebral metastas som är minst 5 mm OCH två gånger MRI-skivans tjocklek, men mindre än 20 mm, som är asymtomatisk och inte kräver lokal terapi vid tidpunkten för inskrivningen ("kliniskt utvärderbar lesion(er)"). ELLER
   2. Patienter med stadium IV NSCLC med minst en cerebral metastas som är minst 5 mm OCH två gånger MRI-skivans tjocklek, men mindre än 20 mm, som är asymtomatisk och inte kräver lokal terapi vid tidpunkten för inskrivningen ("kliniskt utvärderbar lesion( s)").
2. Ålder ≥18
3. ECOG-prestandastatus < 2
4. Valfritt antal tidigare behandlingar med undantag av tidigare hämmare av PD-1, PD-L1 eller PD-L2; andra tidigare systemiska terapier måste ha administrerats minst 2 veckor före administrering av MK-3475 med undantag för bevacizumab som måste ha administrerats minst 4 veckor före MK-3475. Patienterna behöver inte ha genomgått systemisk behandling tidigare. Undantaget från detta är patienter med NSCLC som testar negativt för PD-L1-uttryck eller som inte kan utvärderas för uttryck av PD-L1 måste ha fått platinabaserad kemoterapi tidigare för att komma in i Cohort 2. Obs: Ipilimumab-behandling bör ha administrerats i minst 4 veckor före starten av MK-3475.
5. Förväntad livslängd på minst 3 månader
6. En historia av tidigare behandlade hjärnmetastaser tillåts, förutsatt att det har gått minst 14 dagar mellan strålning och initiering av MK-3475. Alla lesioner som finns vid tidpunkten för WBRT eller som ingår i det stereotaktiska strålbehandlingsfältet (eller inom 2 mm från den behandlade lesionen) kommer INTE att betraktas som utvärderbara såvida det inte är nytt eller dokumenterat att det har utvecklats sedan behandlingen.
7. PD-L1-uttryck i tumörvävnad från vilken plats som helst krävs för patienter med NSCLC för inträde i kohort 1. Tumörvävnad måste erhållas efter den sista systemiska behandlingen. PD-L1-uttryck kommer att analyseras med en Merck-analys. För NSCLC-kohort 2 kan patienter testa PD-L1-negativa eller kan vara oevaluerbara för PD-L1-uttryck (dvs. otillräcklig tumörvävnad). PD-L1-uttryck krävs inte för patienter med melanom, men melanompatienter måste lämna in ett extracerebralt prov för analys, såvida det inte är möjligt att få ett sådant.
8. Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt protokoll.
9. För kvinnor i fertil ålder, samtycke till användningen av två acceptabla preventivmetoder, inklusive en barriärmetod, under studien och i 6 månader efter avslutad behandling med MK-3475.
10. För män med kvinnliga partner i fertil ålder, överenskommelse om att använda latexkondom och att råda sin kvinnliga partner att använda ytterligare en preventivmetod under studien och i 6 månader efter att MK-3475 avslutats.
11. Negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar efter påbörjad behandling hos premenopausala kvinnor.
12. Patienter måste ha förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Symtomatiska hjärnmetastaser. Symtom kan förekomma från den kirurgiska lesionen före resektion eller LITT men måste ha försvunnit vid administreringen av studieläkemedlet.
2. Patienter med hjärnmetastaser för vilka fullständig kirurgisk resektion är kliniskt lämplig.

3. Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling mot lungan eller hjärnan inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel . Tidigare strålning till andra platser kan slutföras när som helst innan initiering av MK-3475.

   1. Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
   2. Obs: Toxicitet som inte har återhämtat sig till ≤ Grad 1 är tillåten om den uppfyller inklusionskraven för laboratorieparametrar.
4. Har tidigare haft behandling med något annat anti-PD-1- eller PD-L1- eller PD-L2-medel eller en antikropp som riktar sig mot andra immunreglerande receptorer eller mekanismer. Exempel på sådana antikroppar inkluderar (men är inte begränsade till) antikroppar mot IDO, PD-L1, IL-2R, GITR. Tidigare behandling med ipilimumab, IL2, bevacizumab och adoptivcell är tillåtna.
5. Användning av kortikosteroider för att kontrollera cerebralt ödem eller behandla neurologiska symtom kommer inte att tillåtas, och patienter som tidigare behövt kortikosteroider för symtomkontroll måste vara avstängda med steroider i minst 2 veckor. Användning av lågdos steroider (≤10 mg prednison eller motsvarande) som kortikosteroidersättningsterapi är tillåten
6. Har inte återhämtat sig (dvs. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
7. Förekomst av leptomeningeal sjukdom
8. Har en aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel. Personer med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn skulle vara ett undantag från denna regel. Försökspersoner som kräver intermittent användning av inhalerade steroider eller lokala steroidinjektioner skulle inte uteslutas från studien. Försökspersoner med hypotyreos stabil på hormonsubstitution eller Sjorgens syndrom kommer inte att uteslutas från studien.

9. Graviditet eller amning. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

   Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med MK-3475, måste amningen avbrytas om mamman behandlas med MK-3475.

10. Patienter kanske inte får några andra prövningsmedel och kanske inte har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingen.
11. Antingen ett samtidigt tillstånd (inklusive medicinsk sjukdom, såsom aktiv infektion som kräver behandling med intravenös antibiotika eller förekomst av laboratorieavvikelser) eller historia av ett tidigare tillstånd som utsätter patienten för en oacceptabel risk om han/hon behandlades med studieläkemedlet eller en medicinskt tillstånd som förvirrar förmågan att tolka data från studien.
12. Samtidiga, aktiva maligniteter utöver de som studeras (andra än kutant skivepitelcancer eller basalcellscancer)
13. Alla kontraindikationer för MRT (dvs. patienter med pacemaker eller annan metallimplanterad medicinsk utrustning). Ett MR-säkerhetsformulär krävs före MR-undersökning.
14. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit
15. Har en känd infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV).
16. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
17. Bevis på interstitiell lungsjukdom