MK-3475 在黑色素瘤和 NSCLC 脑转移患者中的作用

纳入标准：

1. 活检证实转移性黑色素瘤或非小细胞肺癌如下：

   1. 转移性黑色素瘤患者必须有未经治疗的脑转移，包括：

      • 至少有一处脑转移需要局部干预，并且由于症状、病变大小、位置、水肿或出血（“手术病变”）而适合开颅手术或 LITT 治疗。 或者，如果在入组前的任何时间切除或活检了脑转移并且有可用于分析的肿瘤组织，则患者可能符合条件。
      • 至少有一个脑转移瘤，其大小至少为 5 毫米且是 MRI 切片厚度的两倍，但小于 20 毫米，且无症状且在入组时不需要局部治疗（“临床可评估的病变”）。 或者
   2. IV 期 NSCLC 患者至少有一个脑转移灶，其厚度至少为 5 毫米且是 MRI 切片厚度的两倍，但小于 20 毫米，且无症状且在入组时不需要局部治疗（“临床可评估的病灶”小号）”）。
2. 年龄≥18
3. ECOG 体能状态 < 2
4. 除先前的 PD-1、PD-L1 或 PD-L2 抑制剂外，任何数量的既往治疗；其他既往全身治疗必须在 MK-3475 给药前至少 2 周给药，但贝伐珠单抗除外，它必须在 MK-3475 给药前至少 4 周给药。 患者无需接受过全身治疗。 例外情况是 PD-L1 表达检测呈阴性或无法评估 PD-L1 表达的 NSCLC 患者必须在进入队列 2 之前接受过铂类化疗。注意：易普利姆玛治疗应至少进行 4 周在 MK-3475 开始之前。
5. 至少3个月的预期寿命
6. 允许有先前治疗过的脑转移病史，前提是在放疗和 MK-3475 开始之间至少间隔 14 天。 任何在 WBRT 时出现的或包含在立体定向放射治疗野（或在治疗的病灶 2 毫米以内）的病灶将不被视为可评估，除非它是新的或有记录表明自治疗后进展。
7. NSCLC 患者进入队列 1 需要在任何部位的肿瘤组织中表达 PD-L1。肿瘤组织必须在最后一次全身治疗后获得。 PD-L1 表达将通过 Merck 测定进行分析。 对于 NSCLC 队列 2，患者可能测试 PD-L1 阴性或可能无法评估 PD-L1 表达（即 肿瘤组织不足）。 黑色素瘤患者不需要 PD-L1 表达，但黑色素瘤患者需要提交脑外标本进行分析，除非无法获得。
8. 患者必须具有按照协议定义的正常器官和骨髓功能。
9. 对于有生育能力的女性，同意在研究期间和停用 MK-3475 后 6 个月内使用两种可接受的避孕方法，包括一种屏障方法。
10. 对于有生育潜力女性伴侣的男性，同意使用乳胶避孕套，并建议其女性伴侣在研究期间和停用 MK-3475 后 6 个月内使用其他避孕方法。
11. 绝经前妇女治疗开始后 72 小时内血清或尿液妊娠试验阴性。
12. 患者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

1. 有症状的脑转移。 症状可能出现在切除或 LITT 之前的手术损伤处，但必须在服用研究药物时已经解决。
2. 临床上适合完全手术切除的脑转移患者。

3. 在研究第 1 天之前的 2 周内曾接受过肺部或脑部化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或因先前使用药物引起的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线） . 可以在开始 MK-3475 之前的任何时间完成对其他部位的先前辐射。

   1. 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
   2. 注：未恢复到≤1级的毒性符合实验室参数纳入要求的允许。
4. 之前曾接受过任何其他抗 PD-1 或​​ PD-L1 或 PD-L2 药物或靶向其他免疫调节受体或机制的抗体的治疗。 此类抗体的实例包括（但不限于）针对 IDO、PD-L1、IL-2R、GITR 的抗体。 允许使用易普利姆玛、IL2、贝伐珠单抗和过继细胞疗法。
5. 不允许使用皮质类固醇来控制脑水肿或治疗神经系统症状，并且以前需要皮质类固醇来控制症状的患者必须停用类固醇至少 2 周。 允许使用低剂量类固醇（≤10 mg 泼尼松或等效药物）作为皮质类固醇替代疗法
6. 由于 4 周前服用药物引起的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。
7. 存在软脑膜疾病
8. 在过去 3 个月内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或有记录的临床严重自身免疫性疾病病史，或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征。 患有白斑病或已解决的儿童哮喘/过敏症的受试者将是该规则的例外。 需要间歇使用吸入类固醇或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外。 甲状腺功能减退症在激素替代疗法或舍根氏综合症中处于稳定状态的受试者不会被排除在研究之外。

9. 怀孕或哺乳。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

   由于母亲接受 MK-3475 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 MK-3475 治疗，则必须停止母乳喂养。

10. 患者可能未接受任何其他研究药物，并且可能未参与研究药物的研究或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
11. 并发病症（包括内科疾病，例如需要静脉注射抗生素治疗的活动性感染或存在实验室异常）或既往病史，如果他/她接受研究药物治疗或混淆解释研究数据的能力的医疗状况。
12. 除正在研究的恶性肿瘤外并发的活动性恶性肿瘤（皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌除外）
13. MRI 的任何禁忌症（即 起搏器或其他金属植入医疗设备的患者）。 在进行 MR 成像之前，需要一份 MRI 安全问卷。
14. 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎
15. 患有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV) 感染。
16. 在第一次试验治疗前 30 天内接受过活疫苗接种。
17. 间质性肺病的证据