MK-3475 у пациентов с меланомой и НМРЛ с метастазами в головной мозг

Критерии включения:

1. Метастатическая меланома или НМРЛ подтверждена биопсией следующим образом:

   1. Пациенты с метастатической меланомой должны иметь нелеченые метастазы в головной мозг, включая:

      • По крайней мере, один метастаз в головной мозг, требующий местного вмешательства и поддающийся трепанации черепа или ЛИТТ-терапии либо из-за симптомов, размера поражения, локализации, отека или кровоизлияния («хирургическое поражение»). В качестве альтернативы, пациент может иметь право на участие, если метастаз в головной мозг был резецирован или биопсирован в любое время до включения в исследование и имеется опухолевая ткань, доступная для анализа.
      • По крайней мере, один метастаз в головной мозг размером не менее 5 мм И в два раза больше толщины среза МРТ, но менее 20 мм, который протекает бессимптомно и не требует местной терапии на момент включения («клинически поддающееся оценке поражение(я)»). ИЛИ
   2. Пациенты с НМРЛ IV стадии с по крайней мере одним метастазом в мозг размером не менее 5 мм И в два раза больше толщины среза МРТ, но менее 20 мм, который протекает бессимптомно и не требует местной терапии на момент включения («клинически оцениваемое поражение ( с)").
2. Возраст ≥18 лет
3. Статус производительности ECOG < 2
4. Любое количество предыдущих курсов лечения, за исключением предыдущих ингибиторов PD-1, PD-L1 или PD-L2; другие предшествующие системные терапии должны вводиться не менее чем за 2 недели до введения MK-3475, за исключением бевацизумаба, который должен вводиться не менее чем за 4 недели до введения MK-3475. От пациентов не требуется предшествующая системная терапия. Исключение составляют пациенты с немелкоклеточным раком легкого, у которых отрицательный результат теста на экспрессию PD-L1 или у которых экспрессия PD-L1 не поддается оценке, должны пройти предшествующую химиотерапию на основе препаратов платины для включения в когорту 2. Примечание: лечение ипилимумабом должно проводиться не менее 4 недель. до начала МК-3475.
5. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
6. Допускается история ранее леченных метастазов в головной мозг при условии, что между облучением и началом MK-3475 прошло не менее 14 дней. Любое поражение, присутствующее во время ОВГМ или включенное в поле стереотаксической лучевой терапии (или в пределах 2 мм от обработанного поражения), НЕ будет считаться подлежащим оценке, если только оно не является новым или задокументировано прогрессирование после лечения.
7. Экспрессия PD-L1 в опухолевой ткани любой локализации необходима для пациентов с НМРЛ для включения в когорту 1. Опухолевая ткань должна быть получена после последней системной терапии. Экспрессию PD-L1 будут анализировать с помощью анализа Merck. Для когорты NSCLC 2 пациенты могут иметь отрицательный результат теста на PD-L1 или могут быть не поддающимися оценке на экспрессию PD-L1 (т.е. недостаточность опухолевой ткани). Экспрессия PD-L1 не требуется для пациентов с меланомой, но пациенты с меланомой должны предоставить экстрацеребральный образец для анализа, если только его невозможно получить.
8. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено в протоколе.
9. Для женщин детородного возраста согласие на использование двух допустимых методов контрацепции, включая один барьерный метод, во время исследования и в течение 6 месяцев после прекращения приема МК-3475.
10. Для мужчин с партнершами детородного возраста согласие на использование латексного презерватива и рекомендация их партнершам использовать дополнительный метод контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после прекращения приема MK-3475.
11. Отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов после начала лечения у женщин в пременопаузе.
12. Пациенты должны иметь возможность понять и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

1. Симптоматические метастазы в головной мозг. Симптомы могут присутствовать в хирургическом поражении до резекции или НИТТ, но должны исчезнуть к моменту введения исследуемого препарата.
2. Пациенты с метастазами в головной мозг, которым клинически целесообразна полная хирургическая резекция.

3. Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию легких или головного мозга в течение 2 недель до начала исследования в 1-й день или не восстановился (т. . Предыдущее облучение других объектов может быть завершено в любое время до запуска MK-3475.

   1. Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала терапии.
   2. Примечание. Токсичность, которая не восстановилась до уровня ≤ 1, допускается, если она соответствует требованиям включения в отношении лабораторных параметров.
4. Ранее лечился каким-либо другим анти-PD-1, PD-L1 или PD-L2 агентом или антителом, нацеленным на другие иммунорегуляторные рецепторы или механизмы. Примеры таких антител включают (но не ограничиваются ими) антитела против IDO, PD-L1, IL-2R, GITR. Допускается предварительная терапия ипилимумабом, ИЛ-2, бевацизумабом и адоптивной клеточной терапией.
5. Использование кортикостероидов для контроля отека мозга или лечения неврологических симптомов не допускается, а пациенты, которым ранее требовались кортикостероиды для контроля симптомов, должны отказаться от стероидов в течение как минимум 2 недель. Допускается использование низких доз стероидов (≤10 мг преднизолона или эквивалента) в качестве заместительной терапии кортикостероидами.
6. Не восстановился (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более 4 недель назад.
7. Наличие лептоменингеальной болезни
8. Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется периодическое использование ингаляционных стероидов или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Сьергена не будут исключены из исследования.

9. Беременность или кормление грудью. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

   Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери MK-3475, грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать лечится MK-3475.

10. Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты и не участвовать в исследовании исследуемого агента или использовать исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
11. Либо сопутствующее состояние (включая соматическое заболевание, такое как активная инфекция, требующая лечения внутривенными антибиотиками, либо наличие отклонений в лабораторных показателях), либо предшествующее состояние в анамнезе, которое подвергает пациента неприемлемому риску, если он/она лечился исследуемым препаратом или состояние здоровья, которое мешает способности интерпретировать данные исследования.
12. Сопутствующие активные злокачественные новообразования в дополнение к изучаемым (кроме плоскоклеточного рака кожи или базально-клеточного рака)
13. Любые противопоказания к МРТ (т. пациентов с кардиостимуляторами или другими имплантированными металлическими медицинскими устройствами). Перед проведением МРТ необходимо заполнить опросник по безопасности МРТ.
14. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
15. Имеет известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит B (HBV) или гепатит C (HCV).
16. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения.
17. Признаки интерстициального заболевания легких