MK-3475 i melanom og NSCLC-pasienter med hjernemetastaser

Inklusjonskriterier:

1. Biopsi påvist metastatisk melanom eller NSCLC som følger:

   1. Pasienter med metastatisk melanom må ha ubehandlede hjernemetastaser inkludert:

      • Minst én cerebral metastase som krever lokal intervensjon og er mottakelig for kraniotomi eller LITT-terapi enten på grunn av symptomer, lesjonsstørrelse, lokalisering, ødem eller blødning ("kirurgisk lesjon"). Alternativt kan en pasient være kvalifisert hvis en cerebral metastase ble resektert eller biopsiert når som helst før registrering og det er tumorvev tilgjengelig for analyse.
      • Minst én cerebral metastase som er minst 5 mm OG to ganger MR-skivetykkelsen, men mindre enn 20 mm, som er asymptomatisk og krever ikke lokal terapi ved registreringstidspunktet ("klinisk evaluerbar(e) lesjon(er)"). ELLER
   2. Pasienter med stadium IV NSCLC med minst én cerebral metastase som er minst 5 mm OG to ganger MR-skivetykkelsen, men mindre enn 20 mm, som er asymptomatisk og krever ikke lokal terapi ved registreringstidspunktet ("klinisk evaluerbar lesjon( s)").
2. Alder ≥18
3. ECOG-ytelsesstatus < 2
4. Et hvilket som helst antall tidligere behandlinger med unntak av tidligere hemmere av PD-1, PD-L1 eller PD-L2; andre tidligere systemiske terapier må ha blitt administrert minst 2 uker før administrering av MK-3475 med unntak av bevacizumab som må ha blitt administrert minst 4 uker før MK-3475. Pasienter er ikke pålagt å ha hatt tidligere systemisk terapi. Unntaket fra dette er pasienter med NSCLC som tester negativt for PD-L1-ekspresjon eller som ikke er evaluerbare for PD-L1-ekspresjon, må ha mottatt platinabasert kjemoterapi tidligere for å komme inn i Cohort 2. Merk: Ipilimumab-behandling bør ha vært administrert i minst 4 uker før starten av MK-3475.
5. Forventet levetid på minst 3 måneder
6. En historie med tidligere behandlede hjernemetastaser er tillatt, forutsatt at det har gått minst 14 dager mellom stråling og initiering av MK-3475. Enhver lesjon tilstede på tidspunktet for WBRT eller inkludert i det stereotaktiske strålebehandlingsfeltet (eller innenfor 2 mm fra den behandlede lesjonen) vil IKKE bli vurdert som evaluerbar med mindre den er ny eller dokumentert å ha utviklet seg siden behandlingen.
7. PD-L1-ekspresjon i tumorvev fra ethvert sted er nødvendig for pasienter med NSCLC for å komme inn i kohort 1. Tumorvev må innhentes etter siste systemiske behandling. PD-L1-ekspresjon vil bli analysert med en Merck-analyse. For NSCLC-kohort 2 kan pasienter teste PD-L1-negativ eller være uevaluerbare for PD-L1-ekspresjon (dvs. utilstrekkelig tumorvev). PD-L1-ekspresjon er ikke nødvendig for pasienter med melanom, men melanompasienter må sende inn en ekstra-cerebral prøve for analyse, med mindre det ikke er mulig å få en.
8. Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert i protokollen.
9. For kvinner i fertil alder, samtykke til bruk av to akseptable prevensjonsmetoder, inkludert en barrieremetode, under studien og i 6 måneder etter seponering av MK-3475.
10. For menn med kvinnelige partnere i fertil alder, avtale om å bruke latekskondom og å råde deres kvinnelige partner til å bruke en ekstra prevensjonsmetode under studien og i 6 måneder etter seponering av MK-3475.
11. Negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer etter behandlingsstart hos premenopausale kvinner.
12. Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Symptomatiske hjernemetastaser. Symptomer kan være tilstede fra den kirurgiske lesjonen før reseksjon eller LITT, men må være forsvunnet ved administrering av studiemedikamentet.
2. Pasienter med hjernemetastaser for hvem fullstendig kirurgisk reseksjon er klinisk hensiktsmessig.

3. Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling til lunge eller hjerne innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel . Tidligere stråling til andre steder kan fullføres når som helst før initiering av MK-3475.

   1. Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet.
   2. Merk: Toksisitet som ikke er gjenopprettet til ≤ grad 1 er tillatt hvis den oppfyller inklusjonskravene for laboratorieparametre.
4. Har tidligere hatt behandling med andre anti-PD-1- eller PD-L1- eller PD-L2-midler eller et antistoff rettet mot andre immunregulerende reseptorer eller mekanismer. Eksempler på slike antistoffer inkluderer (men er ikke begrenset til) antistoffer mot IDO, PD-L1, IL-2R, GITR. Tidligere ipilimumab, IL2, bevacizumab og adoptivcelleterapi er tillatt.
5. Bruk av kortikosteroider for å kontrollere cerebralt ødem eller behandle nevrologiske symptomer vil ikke være tillatt, og pasienter som tidligere trengte kortikosteroider for symptomkontroll, må være fri for steroider i minst 2 uker. Lavdose steroidbruk (≤10 mg prednison eller tilsvarende) som kortikosteroiderstatningsterapi er tillatt
6. Har ikke kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
7. Tilstedeværelse av leptomeningeal sykdom
8. Har en aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 3 månedene eller en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom, eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen. Personer som krever periodisk bruk av inhalerte steroider eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Personer med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjørgens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien.

9. Graviditet eller amming. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

   Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med MK-3475, må ammingen avbrytes hvis moren behandles med MK-3475.

10. Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler og kan ikke ha deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller ved bruk av en undersøkelsesenhet innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen.
11. Enten en samtidig tilstand (inkludert medisinsk sykdom, slik som aktiv infeksjon som krever behandling med intravenøs antibiotika eller tilstedeværelse av laboratorieavvik) eller historie med en tidligere tilstand som setter pasienten i uakseptabel risiko hvis han/hun ble behandlet med studiemedisinen eller en medisinsk tilstand som forstyrrer evnen til å tolke data fra studien.
12. Samtidige, aktive maligniteter i tillegg til de som studeres (annet enn kutant plateepitelkarsinom eller basalcellekarsinom)
13. Enhver kontraindikasjon for MR (dvs. pasienter med pacemakere eller annet metallimplantert medisinsk utstyr). Et MR-sikkerhetsspørreskjema er nødvendig før MR-avbildning.
14. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt
15. Har en kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV).
16. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av prøvebehandling.
17. Bevis på interstitiell lungesykdom