MK-3475 em pacientes com melanoma e NSCLC com metástases cerebrais

Critério de inclusão:

1. Melanoma metastático comprovado por biópsia ou NSCLC como segue:

   1. Pacientes com melanoma metastático devem ter metástases cerebrais não tratadas, incluindo:

      • Pelo menos uma metástase cerebral que requer intervenção local e é passível de craniotomia ou terapia LITT devido a sintomas, tamanho da lesão, localização, edema ou hemorragia ("lesão cirúrgica"). Alternativamente, um paciente pode ser elegível se uma metástase cerebral tiver sido ressecada ou biopsiada a qualquer momento antes da inscrição e se houver tecido tumoral disponível para análise.
      • Pelo menos uma metástase cerebral com pelo menos 5 mm E o dobro da espessura do corte da RM, mas menor que 20 mm, que seja assintomática e não requeira terapia local no momento da inscrição ("lesão(ões) avaliável(is) clinicamente"). OU
   2. Pacientes com NSCLC estágio IV com pelo menos uma metástase cerebral com pelo menos 5 mm E o dobro da espessura do corte da RM, mas menor que 20 mm, que seja assintomático e não requeira terapia local no momento da inscrição ("lesão clinicamente avaliável ( s)")).
2. Idade ≥18
3. Estado de desempenho ECOG < 2
4. Qualquer número de tratamentos anteriores, com exceção de inibidores anteriores de PD-1, PD-L1 ou PD-L2; outras terapias sistêmicas anteriores devem ter sido administradas pelo menos 2 semanas antes da administração do MK-3475, com exceção do bevacizumabe, que deve ter sido administrado pelo menos 4 semanas antes do MK-3475. Não é necessário que os pacientes tenham recebido terapia sistêmica prévia. A exceção a isso são os pacientes com NSCLC com teste negativo para expressão de PD-L1 ou não avaliáveis ​​para expressão de PD-L1 devem ter recebido quimioterapia à base de platina para entrar na Coorte 2. Observação: o tratamento com ipilimumabe deve ter sido administrado por pelo menos 4 semanas antes do início do MK-3475.
5. Esperança de vida de pelo menos 3 meses
6. Uma história de metástases cerebrais previamente tratadas é permitida, desde que pelo menos 14 dias tenham decorrido entre a radiação e o início do MK-3475. Qualquer lesão presente no momento do WBRT ou incluída no campo de radioterapia estereotáxica (ou dentro de 2 mm da lesão tratada) NÃO será considerada avaliável, a menos que seja nova ou documentada como tendo progredido desde o tratamento.
7. A expressão de PD-L1 em ​​tecido tumoral de qualquer local é necessária para pacientes com NSCLC para entrada na Coorte 1. O tecido tumoral deve ser obtido após a última terapia sistêmica. A expressão de PD-L1 será analisada por um ensaio Merck. Para NSCLC Coorte 2, os pacientes podem testar PD-L1 negativo ou podem não ser avaliados para expressão de PD-L1 (ou seja, tecido tumoral insuficiente). A expressão de PD-L1 não é necessária para pacientes com melanoma, mas os pacientes com melanoma devem enviar uma amostra extracerebral para análise, a menos que não seja viável obtê-la.
8. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido pelo protocolo.
9. Para mulheres com potencial para engravidar, concordância com o uso de dois métodos anticoncepcionais aceitáveis, incluindo um método de barreira, durante o estudo e por 6 meses após a descontinuação do MK-3475.
10. Para homens com parceiras em idade fértil, concordância em usar preservativo de látex e aconselhar suas parceiras a usar um método adicional de contracepção durante o estudo e por 6 meses após a descontinuação do MK-3475.
11. Teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas após o início do tratamento em mulheres na pré-menopausa.
12. Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Metástases cerebrais sintomáticas. Os sintomas podem estar presentes na lesão cirúrgica antes da ressecção ou LITT, mas devem ter desaparecido no momento da administração do medicamento do estudo.
2. Pacientes com metástases cerebrais para os quais a ressecção cirúrgica completa é clinicamente apropriada.

3. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia para o pulmão ou cérebro dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente . A radiação anterior para outros locais pode ser concluída a qualquer momento antes do início do MK-3475.

   1. Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
   2. Nota: A toxicidade que não recuperou para ≤ Grau 1 é permitida se atender aos requisitos de inclusão para parâmetros laboratoriais.
4. Teve tratamento anterior com qualquer outro agente anti-PD-1 ou PD-L1 ou PD-L2 ou um anticorpo direcionado a outros receptores ou mecanismos imunorreguladores. Exemplos de tais anticorpos incluem (mas não estão limitados a) anticorpos contra IDO, PD-L1, IL-2R, GITR. Ipilimumabe prévio, IL2, bevacizumabe e terapia celular adotiva são permitidos.
5. Não será permitido o uso de corticosteroides para controle de edema cerebral ou tratamento de sintomas neurológicos, e os pacientes que já necessitaram de corticosteroides para controle dos sintomas devem ficar sem corticosteroides por pelo menos 2 semanas. O uso de esteroides em baixa dose (≤10 mg de prednisona ou equivalente) como terapia de reposição de corticosteroides é permitido
6. Não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
7. Presença de doença leptomeníngea
8. Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de esteróides inalados ou injeções locais de esteróides não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjorgen não serão excluídos do estudo.

9. Gravidez ou amamentação. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

   Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com MK-3475, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MK-3475.

10. Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental e podem não ter participado de um estudo de um agente experimental ou usado um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento.
11. Uma condição concomitante (incluindo doença médica, como infecção ativa que requer tratamento com antibióticos intravenosos ou a presença de anormalidades laboratoriais) ou história de uma condição anterior que coloca o paciente em risco inaceitável se ele/ela foi tratado com o medicamento do estudo ou um condição médica que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
12. Malignidades ativas concomitantes além das que estão sendo estudadas (exceto carcinoma escamoso cutâneo ou carcinoma basocelular)
13. Qualquer contra-indicação para ressonância magnética (ou seja, pacientes com marcapassos ou outros dispositivos médicos implantados de metal). Um questionário de segurança de ressonância magnética é necessário antes da imagem de ressonância magnética.
14. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual
15. Tem uma infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Hepatite B (HBV) ou Hepatite C (HCV).
16. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
17. Evidência de doença pulmonar intersticial