MK-3475 agyi áttétekkel rendelkező melanoma és NSCLC betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Biopsziával igazolt metasztatikus melanoma vagy NSCLC az alábbiak szerint:

   1. A metasztatikus melanomában szenvedő betegeknek kezeletlen agyi áttétekkel kell rendelkezniük, beleértve:

      • Legalább egy olyan agyi áttét, amely helyi beavatkozást igényel, és akár a tünetek, akár a lézió mérete, helye, ödéma vagy vérzés miatt koponyavágásra vagy LITT-terápiára alkalmas ("sebészeti elváltozás"). Alternatív megoldásként a beteg akkor is alkalmas lehet, ha az agyi áttétet a felvétel előtt bármikor kimetszették vagy biopsziát vettek, és rendelkezésre áll tumorszövet elemzésre.
      • Legalább egy agyi áttét, amely legalább 5 mm ÉS kétszerese az MRI szelet vastagságának, de kevesebb, mint 20 mm, amely tünetmentes és nem igényel helyi terápiát a beiratkozáskor ("klinikailag értékelhető elváltozás(ok)"). VAGY
   2. IV. stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegek, akiknél legalább egy agyi áttét legalább 5 mm ÉS kétszerese az MRI-szelet vastagságának, de kevesebb, mint 20 mm, amely tünetmentes és nem igényel helyi terápiát a felvétel időpontjában ("klinikailag értékelhető elváltozás s)").
2. Életkor ≥18
3. ECOG teljesítményállapot < 2
4. Tetszőleges számú korábbi kezelés, kivéve a PD-1, PD-L1 vagy PD-L2 korábbi inhibitorait; egyéb korábbi szisztémás terápiákat legalább 2 héttel az MK-3475 beadása előtt kellett alkalmazni, kivéve a bevacizumabot, amelyet legalább 4 héttel az MK-3475 beadása előtt kellett beadni. Nem szükséges, hogy a betegek előzetesen szisztémás kezelésben részesüljenek. Ez alól kivételt képeznek azok az NSCLC-ben szenvedő betegek, akiknél a PD-L1 expressziója negatív, vagy akiknél nem értékelhető a PD-L1 expressziója, előzetes platina alapú kemoterápiában kell részesülniük a 2. kohorszba való bejutáshoz. Megjegyzés: Az ipilimumab-kezelést legalább 4 hétig kellett volna alkalmazni. az MK-3475 kezdete előtt.
5. A várható élettartam legalább 3 hónap
6. A korábban kezelt agyi metasztázisok anamnézisében megengedett, feltéve, hogy legalább 14 nap telt el a besugárzás és az MK-3475 beadása között. A WBRT időpontjában jelenlévő vagy a sztereotaktikus sugárterápiás területen (vagy a kezelt léziótól számított 2 mm-en belül) lévő bármely elváltozás NEM tekinthető értékelhetőnek, kivéve, ha új vagy dokumentált, hogy a kezelés óta előrehaladott.
7. Az 1. kohorszba való belépéshez NSCLC-ben szenvedő betegeknél bármely helyről PD-L1 expresszióra van szükség a tumorszövetben. A tumorszövetet az utolsó szisztémás terápia után kell beszerezni. A PD-L1 expressziót Merck-teszttel elemezzük. Az NSCLC 2. kohorsz esetében a betegek PD-L1-t negatívan tesztelhetnek, vagy értékelhetetlenek lehetnek a PD-L1 expressziójára (pl. elégtelen daganatszövet). A PD-L1 expressziója nem szükséges a melanómás betegeknél, de a melanómás betegeknek extracerebrális mintát kell benyújtaniuk elemzésre, kivéve, ha ez nem lehetséges.
8. A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük a protokollban meghatározottak szerint.
9. Fogamzóképes korú nők esetében bele kell egyezni két elfogadható fogamzásgátlási módszer, köztük egy barrier módszer alkalmazásába a vizsgálat során és az MK-3475 abbahagyása után 6 hónapig.
10. Fogamzóképes korú női partnerrel rendelkező férfiak vállalják, hogy latex óvszert használnak, és tanácsolják női partnerüket, hogy a vizsgálat ideje alatt és az MK-3475 abbahagyása után 6 hónapig további fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak.
11. Negatív szérum vagy vizelet terhességi teszt a kezelés megkezdését követő 72 órán belül premenopauzális nőknél.
12. A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok:

1. Tünetekkel járó agyi metasztázisok. A tünetek jelentkezhetnek a műtéti lézióból a reszekció vagy a LITT előtt, de a vizsgálati gyógyszer beadásának idejére meg kell oldódniuk.
2. Agyi metasztázisokkal rendelkező betegek, akiknél klinikailag megfelelő a teljes műtéti reszekció.

3. Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy tüdő- vagy agysugárterápiában részesült a vizsgálat 1. napját megelőző 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozatú vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből . Az MK-3475 indítása előtt bármikor befejezhető a korábbi sugárzás más helyszínekre.

   1. Megjegyzés: Ha az alany jelentős műtéten esett át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
   2. Megjegyzés: A toxicitás, amely nem állt helyre ≤ 1. fokozatra, megengedett, ha megfelel a laboratóriumi paraméterekre vonatkozó felvételi követelményeknek.
4. Korábban bármilyen más anti-PD-1 vagy PD-L1 vagy PD-L2 szerrel vagy más immunszabályozó receptorokat vagy mechanizmusokat célzó antitesttel kezelték. Ilyen antitestek például (de nem kizárólagosan) az IDO, PD-L1, IL-2R, GITR elleni antitestek. Előzetes ipilimumab, IL2, bevacizumab és adoptív sejtterápia megengedett.
5. A kortikoszteroidok alkalmazása az agyödéma csökkentésére vagy a neurológiai tünetek kezelésére nem megengedett, és azoknak a betegeknek, akiknek korábban kortikoszteroidra volt szükségük a tünetek kezelésére, legalább 2 hétig nem kell szedniük a szteroidokat. Alacsony dózisú szteroidok alkalmazása (≤10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű), mivel kortikoszteroid helyettesítő terápia megengedett
6. Nem gyógyult meg (azaz ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban alkalmazott szerek által okozott nemkívánatos eseményekből.
7. Leptomeningealis betegség jelenléte
8. Aktív automimun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 3 hónapban, vagy dokumentált anamnézisében klinikailag súlyos autoimmun betegség szerepel, vagy szindróma, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel. Ez alól a szabály alól kivételt képeznek a vitiligóban szenvedő, illetve a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek. Nem zárják ki a vizsgálatból azokat az alanyokat, akik időszakosan inhalált szteroidokat vagy helyi szteroid injekciókat igényelnek. A hormonpótlásra stabilan hypothyreosisban vagy Sjorgen-szindrómában szenvedő alanyokat nem zárják ki a vizsgálatból.

9. Terhesség vagy szoptatás. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

   Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya MK-3475-tel történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát MK-3475-tel kezelik.

10. Előfordulhat, hogy a betegek nem kapnak más vizsgálati szert, és nem vehettek részt egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban vagy nem használtak vizsgálati eszközt a kezelés első adagját követő 4 héten belül.
11. Egyidejű állapot (beleértve az orvosi betegségeket, például aktív fertőzést, amely intravénás antibiotikum kezelést igényel, vagy laboratóriumi eltérések jelenléte), vagy olyan korábbi állapot, amely elfogadhatatlan kockázatnak teszi ki a beteget, ha a vizsgált gyógyszerrel vagy olyan egészségügyi állapot, amely megzavarja a vizsgálatból származó adatok értelmezésének képességét.
12. Egyidejű, aktív rosszindulatú daganatok a vizsgáltakon kívül (kivéve a bőr laphámsejtes karcinómáját vagy bazálissejtes karcinómáját)
13. Bármilyen ellenjavallat az MRI-re (pl. pacemakerrel vagy más fémbeültetett orvosi eszközzel rendelkező betegek). MRI biztonsági kérdőív szükséges az MR képalkotás előtt.
14. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladása volt
15. Ismert humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B (HBV) vagy hepatitis C (HCV) fertőzése van.
16. Élő vakcinát kapott a próbakezelés első adagját megelőző 30 napon belül.
17. Az intersticiális tüdőbetegség bizonyítéka