MK-3475 u pacjentów z czerniakiem i NSCLC z przerzutami do mózgu

Kryteria przyjęcia:

1. Czerniak z przerzutami potwierdzony biopsją lub NSCLC w następujący sposób:

   1. Pacjenci z przerzutowym czerniakiem muszą mieć nieleczone przerzuty do mózgu, w tym:

      • Co najmniej jeden przerzut do mózgu, który wymaga interwencji miejscowej i nadaje się do kraniotomii lub terapii LITT z powodu objawów, wielkości zmiany, lokalizacji, obrzęku lub krwotoku („zmiana chirurgiczna”). Alternatywnie, pacjent może się kwalifikować, jeśli przerzut do mózgu został usunięty lub poddany biopsji w dowolnym momencie przed włączeniem do badania i dostępna jest tkanka nowotworowa do analizy.
      • Co najmniej jeden przerzut do mózgu, który ma co najmniej 5 mm ORAZ dwukrotność grubości warstwy MRI, ale mniej niż 20 mm, który jest bezobjawowy i nie wymaga leczenia miejscowego w momencie włączenia („zmiana(y) podlegająca ocenie klinicznej”). LUB
   2. Pacjenci z NSCLC w stadium IV z co najmniej jednym przerzutem do mózgu o grubości co najmniej 5 mm ORAZ dwukrotna grubość warstwy MRI, ale mniejsza niż 20 mm, czyli bezobjawowi i niewymagający leczenia miejscowego w momencie włączenia do badania („zmiana możliwa do oceny klinicznej” S)").
2. Wiek ≥18 lat
3. Stan sprawności wg ECOG < 2
4. Dowolna liczba wcześniejszych terapii z wyjątkiem wcześniejszych inhibitorów PD-1, PD-L1 lub PD-L2; inne wcześniejsze terapie ogólnoustrojowe musiały być zastosowane co najmniej 2 tygodnie przed podaniem MK-3475, z wyjątkiem bewacyzumabu, który musiał być podany co najmniej 4 tygodnie przed podaniem MK-3475. Pacjenci nie muszą mieć wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej. Wyjątkiem są pacjenci z NSCLC, u których wynik testu na ekspresję PD-L1 jest ujemny lub których nie można ocenić pod kątem ekspresji PD-L1, którzy w celu zakwalifikowania do Kohorty 2 musieli otrzymać wcześniej chemioterapię opartą na związkach platyny. Uwaga: Leczenie ipilimumabem powinno być stosowane przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem MK-3475.
5. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
6. Dopuszczalna jest historia wcześniej leczonych przerzutów do mózgu, pod warunkiem, że między napromieniowaniem a rozpoczęciem MK-3475 upłynęło co najmniej 14 dni. Jakakolwiek zmiana obecna w czasie WBRT lub wchodząca w zakres radioterapii stereotaktycznej (lub w obrębie 2 mm od leczonej zmiany) NIE zostanie uznana za nadającą się do oceny, chyba że jest nowa lub udokumentowana jej progresja od czasu leczenia.
7. Ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej z dowolnego miejsca jest wymagana od pacjentów z NSCLC do zakwalifikowania do Kohorty 1. Tkankę nowotworową należy pobrać po ostatniej terapii ogólnoustrojowej. Ekspresja PD-L1 będzie analizowana za pomocą testu Merck. W przypadku kohorty 2 NSCLC u pacjentów test na obecność PD-L1 może być ujemny lub ocena ekspresji PD-L1 może być niemożliwa (tj. niewystarczająca ilość tkanki nowotworowej). Ekspresja PD-L1 nie jest wymagana u pacjentów z czerniakiem, ale pacjenci z czerniakiem są zobowiązani do przedłożenia próbki pozamózgowej do analizy, chyba że nie jest możliwe jej uzyskanie.
8. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak określono w protokole.
9. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym zgoda na stosowanie dwóch dopuszczalnych metod antykoncepcji, w tym jednej mechanicznej, podczas badania i przez 6 miesięcy po odstawieniu MK-3475.
10. W przypadku mężczyzn, których partnerki mogą zajść w ciążę, zgoda na stosowanie prezerwatywy lateksowej oraz zalecenie partnerce stosowania dodatkowej metody antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po odstawieniu MK-3475.
11. Negatywny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia leczenia u kobiet przed menopauzą.
12. Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Objawowe przerzuty do mózgu. Objawy mogą pochodzić ze zmiany chirurgicznej przed resekcją lub LITT, ale muszą ustąpić do czasu podania badanego leku.
2. Pacjenci z przerzutami do mózgu, u których klinicznie właściwe jest całkowite wycięcie chirurgiczne.

3. Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię płuc lub mózgu w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. ≤ stopień 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem . Wcześniejsze promieniowanie do innych miejsc może zostać zakończone w dowolnym momencie przed rozpoczęciem MK-3475.

   1. Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
   2. Uwaga: Toksyczność, która nie powróciła do stopnia ≤ 1, jest dopuszczalna, jeżeli spełnia wymogi włączenia dotyczące parametrów laboratoryjnych.
4. Był wcześniej leczony jakimkolwiek innym środkiem anty-PD-1, PD-L1 lub PD-L2 lub przeciwciałem ukierunkowanym na inne receptory lub mechanizmy regulujące układ odpornościowy. Przykłady takich przeciwciał obejmują (ale nie wyłącznie) przeciwciała przeciwko IDO, PD-L1, IL-2R, GITR. Dozwolona jest wcześniejsza terapia ipilimumabem, IL2, bewacyzumabem i komórkami adopcyjnymi.
5. Stosowanie kortykosteroidów w celu kontrolowania obrzęku mózgu lub leczenia objawów neurologicznych jest niedozwolone, a pacjenci, którzy wcześniej wymagali stosowania kortykosteroidów w celu opanowania objawów, muszą być odstawieni od sterydów przez co najmniej 2 tygodnie. Dozwolone jest stosowanie małych dawek steroidów (≤10 mg prednizonu lub odpowiednika) w ramach zastępczej terapii kortykosteroidami
6. Nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1. lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
7. Obecność choroby opon mózgowo-rdzeniowych
8. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych. Wyjątkiem od tej reguły są osoby z bielactwem lub uleczoną astmą/atopią dziecięcą. Osoby wymagające okresowego stosowania sterydów wziewnych lub miejscowych zastrzyków sterydowych nie byłyby wykluczone z badania. Osoby ze stabilną hormonalną niedoczynnością tarczycy lub zespołem Sjorgena nie będą wykluczone z badania.

9. Ciąża lub karmienie piersią. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

   Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki MK-3475, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MK-3475.

10. Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych badanych leków i nie mogli brać udziału w badaniu badanego środka lub używać badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki leczenia.
11. Stan współistniejący (w tym choroba medyczna, taka jak aktywna infekcja wymagająca leczenia antybiotykami dożylnymi lub obecność nieprawidłowości laboratoryjnych) lub stan wcześniejszy, który naraża pacjenta na niedopuszczalne ryzyko, jeśli był leczony badanym lekiem lub stan chorobowy, który utrudnia interpretację danych z badania.
12. Współistniejące, aktywne nowotwory złośliwe oprócz tych badanych (inne niż rak płaskonabłonkowy skóry lub rak podstawnokomórkowy)
13. Wszelkie przeciwwskazania do MRI (tj. pacjentów z rozrusznikami serca lub innymi metalowymi implantami medycznymi). Kwestionariusz bezpieczeństwa MRI jest wymagany przed obrazowaniem MR.
14. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc
15. Ma znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), zapaleniem wątroby typu B (HBV) lub zapaleniem wątroby typu C (HCV).
16. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
17. Dowody na śródmiąższową chorobę płuc