Duální inhibitor mTOR MLN0128 u pacientů s pokročilou kastrací rezistentní rakovinou prostaty (CRPC)

Aby byli pacienti zařazeni do této studie, měli by mít histologicky potvrzený metastazující karcinom prostaty rezistentní na kastraci s průkazem progrese onemocnění. Pacienti museli být v kastračním stavu buď orchiektomií nebo analogy GnRH. Podrobně by měly splňovat všechna následující kritéria

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený karcinom prostaty s progresivním metastatickým onemocněním na základě kteréhokoli z následujících: i) vzestup PSA, ii) transaxiální zobrazení nebo iii) radionuklidový kostní sken.

  1. PSA – minimálně 3 po sobě jdoucí stoupající hladiny, s intervalem ≥

     1 týden mezi každým stanovením. Poslední stanovení musí mít minimální hodnotu ≥ 2 ng/ml a musí být stanoveno do dvou týdnů před zařazením.

  2. Measurable Disease – pacienti vykazující nové nebo progresivní masy měkkých tkání na CT nebo MRI skenech, jak je definováno kritérii PCWG221
  3. Radionuklidový kostní sken – minimálně dvě nové metastatické léze.
• Detekovatelné metastázy kostním skenem, CT skenem nebo MRI.
• Pokračující terapie deplece androgenů analogem nebo inhibitorem hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) nebo orchiektomie (tj. chirurgická nebo lékařská kastrace).

Pro pacienty, kteří neprodělali orchiektomii, musí existovat plán pro udržení účinné analogové terapie GnRH po dobu trvání studie.

• Kastrační hladiny sérového testosteronu < 50 ng/dl stanovené během 4 týdnů před zahájením léčby.
• Pacienti, kteří dostávají antiandrogen jako součást své hormonální terapie první linie, musí před zařazením do studie vykazovat progresi onemocnění z antiandrogenu.
• Od použití antagonistů androgenních receptorů (tj. flutamidu, nilutamidu, bikalutamidu, enzalutamidu) musí uplynout alespoň 4 týdny; inhibitory 5-a reduktázy (tj. finasterid, aminoglutethimid); abirateron acetát; estrogeny; nitrosomočoviny, mitomycin C, izotypová terapie, ketokonazol, chemoterapie a další protinádorová farmakologická léčba před zahájením protokolární terapie.
• Od použití Stroncia-89, Radium-223, Samarium-153 nebo imunoterapie (např. Provenge) musí před zahájením protokolární terapie uplynout alespoň 8 týdnů.

• Před zahájením protokolární terapie musí uplynout alespoň 4 týdny od použití jakékoli hodnocené látky.

  A. Poznámka: Předchozí léčba inhibitory dráhy PI3K/mTOR je zakázána.

• Od velké operace musí uplynout alespoň 4 týdny.
• Toxicita související s předchozí terapií se musí buď vrátit na ≤ 1. stupeň, výchozí hodnoty, nebo se musí považovat za nevratné.
• Vhodné jsou pacientky s léčeným, neprogresivním epidurálním onemocněním.
• Stav výkonu KPS 70-100 % (50-60 % je povoleno pouze v případě bolesti kostí)
• Minimálně 18 let, s předpokládanou délkou života alespoň 3 měsíce.
• Pacient musí být ochoten dodržovat studijní postupy.

• Fyzikální a laboratorní nálezy

  1. Adekvátní jaterní funkce se sérovým bilirubinem ≤ 1,5násobkem horní ústavní hranice normálu (ULN), ALT a AST ≤ 2,5 x ULN. Pacienti s Gilbertovým syndromem v anamnéze mohou být zařazeni, pokud je celkový bilirubin < 3 mg/dl s převahou nepřímého bilirubinu
  2. Přiměřená funkce ledvin se sérovým kreatininem ≤ 1,5 x ULN.
  3. Adekvátní hematologická funkce s absolutním počtem neutrofilů ≥ 1 500 buněk/mm3 a krevních destiček ≥ 100 000 buněk/mm3 a hodnotou hemoglobinu ≥ 9 g/dl (Poznámka: pacientům, jejichž anémie byla upravena na hodnotu hemoglobinu ≥ 9 g/dl krevní transfúze ).
  4. Elektrolyty (včetně draslíku, sodíku a vápníku v séru korigované na albumin nebo ionizovaný vápník) musí být v normálních mezích.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ne více než 5 absolutních procentních bodů pod ústavní normou normálu, měřeno pomocí echokardiogramu (ECHO) nebo vícenásobného hradlového akvizičního skenu (MUGA) během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku (tj. normální je 50 %, LVEF subjektu může být až 45 %, aby byl způsobilý pro studii)

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují kterékoli z níže uvedených kritérií, nebudou způsobilí pro vstup do studie:

• Anamnéza nebo současné známé metastázy v mozku nebo neléčená komprese míchy;

• Anamnéza jiné malignity během předchozích 2 let s výjimkou následujících:

  1. Adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře,
  2. Adekvátně léčená rakovina stadia I nebo II aktuálně v kompletní remisi nebo jakákoli jiná rakovina, která je v kompletní remisi po dobu alespoň 2 let;
• Předchozí léčba inhibitory dráhy PI3K/mTOR;

Diabetes mellitus na aktivní léčbě nebo subjekty s některým z následujících onemocnění:

1. Glykémie nalačno (FBG) ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/L), popř.

2. HbA1c > 6,5 %;

   • Použití rostlinných produktů, které mohou snížit hladiny PSA (tj. saw palmetto) nebo systémových kortikosteroidů na více než ekvivalent 10 mg prednisonu denně během 4 týdnů před screeningem, nebo plánuje zahájit léčbu výše uvedenými léky po celou dobu trvání studie;
   • Jakákoli anamnéza nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) a/nebo plicní hypertenze;
   • Významné aktivní kardiovaskulární onemocnění včetně:

A. Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mmHg, diastolický krevní tlak > 95 mmHg) b. c. chlopenní onemocnění 3. nebo vyššího stupně. Fibrilace síní 3. nebo vyššího stupně d. bradykardie 3. nebo vyššího stupně e. Endokarditida f. Plicní embolie g. Nedávná cerebrovaskulární příhoda během 6 měsíců před zařazením

• Požadavek na pozitivně inotropní podporu (kromě digoxinu) nebo závažnou nekontrolovanou srdeční arytmii (včetně atriálního flutteru/fibrilace) během 1 roku před screeningem
• Kardiostimulátor nebo implantabilní srdeční defibrilátor
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) na základě lékařské anamnézy (nevyžadují se screeningové laboratoře k vyloučení infekce HIV);
• Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího narušil schopnost pacienta dodržovat postupy studie.