Doppio inibitore mTOR MLN0128 in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) avanzato

Per essere inclusi in questo studio, i pazienti devono avere un carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione confermato istologicamente con evidenza di progressione della malattia. I pazienti devono essere stati castrati per orchiectomia o per analoghi del GnRH. In dettaglio, devono soddisfare tutti i seguenti criteri

Criterio di inclusione:

• Cancro alla prostata istologicamente confermato con malattia metastatica progressiva basata su uno dei seguenti: i) un aumento del PSA, ii) imaging transassiale o iii) scintigrafia ossea con radionuclide.

  1. PSA - un minimo di 3 livelli crescenti consecutivi, con un intervallo di ≥

     1 settimana tra ogni determinazione. L'ultima determinazione deve avere un valore minimo di ≥ 2 ng/mL ed essere determinata entro due settimane prima dell'arruolamento.

  2. Malattia misurabile - pazienti che mostrano masse di tessuto molle nuove o in progressione su scansioni TC o MRI come definito dai criteri PCWG221
  3. Scintigrafia ossea con radionuclidi - almeno due nuove lesioni metastatiche.
• Metastasi rilevabili mediante scintigrafia ossea, TAC o risonanza magnetica.
• Terapia in corso di deplezione degli androgeni con un analogo o un inibitore dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), o orchiectomia (cioè castrazione chirurgica o medica).

Per i pazienti che non hanno subito un'orchiectomia, deve esserci un piano per mantenere un'efficace terapia con analoghi del GnRH per tutta la durata dello studio.

• Livelli castrati di testosterone sierico < 50 ng/dL determinati entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento.
• I pazienti che ricevono un anti-androgeno come parte della loro terapia ormonale di prima linea devono aver mostrato una progressione della malattia fuori dall'anti-androgeno prima dell'arruolamento.
• Devono essere trascorse almeno 4 settimane dall'uso di antagonisti del recettore degli androgeni (cioè flutamide, nilutamide, bicalutamide, enzalutamide); inibitori della 5-α reduttasi (cioè finasteride, aminoglutetimide); abiraterone acetato; estrogeni; nitrosouree, mitomicina C, terapia isotipica, ketoconazolo, chemioterapia e altre terapie farmacologiche antitumorali prima di iniziare la terapia del protocollo.
• Devono essere trascorse almeno 8 settimane dall'uso di Strontium-89, Radium-223, Samarium-153 o immunoterapia (ad es. Provenge) prima di iniziare la terapia del protocollo.

• Devono essere trascorse almeno 4 settimane dall'uso di qualsiasi agente sperimentale prima di iniziare la terapia del protocollo.

  UN. Nota: è vietato il precedente trattamento con inibitori della via PI3K/mTOR.

• Devono essere trascorse almeno 4 settimane dall'intervento chirurgico maggiore.
• Le tossicità correlate alla terapia precedente devono essere tornate a ≤ Grado 1, al basale o ritenute irreversibili.
• Sono ammissibili i pazienti con malattia epidurale trattata e non progressiva.
• Performance status KPS 70-100% (il 50-60% è consentito solo se dovuto a dolore osseo)
• Almeno 18 anni di età, con un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
• Il paziente deve essere disposto a rispettare le procedure dello studio.

• Risultati dei test fisici e di laboratorio

  1. Funzionalità epatica adeguata con bilirubina sierica ≤ 1,5 volte i limiti istituzionali superiori della norma (ULN), ALT e AST ≤ 2,5 x ULN. I pazienti con una storia di sindrome di Gilbert possono essere arruolati se la bilirubina totale è < 3 mg/dL con una predominanza di bilirubina indiretta
  2. Funzionalità renale adeguata con creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN.
  3. Adeguata funzionalità ematologica con conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500 cell/mm3 e piastrine ≥ 100.000 cell/mm3 e valore di emoglobina ≥ 9 g/dL (Nota: i pazienti la cui anemia è stata corretta a un valore di emoglobina ≥ 9 g/dL con trasfusioni di sangue sono ammessi ).
  4. Gli elettroliti (inclusi potassio, sodio e calcio sierico corretti per albumina o calcio ionizzato) devono rientrare nei limiti normali.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) non superiore a 5 punti percentuali assoluti al di sotto dello standard istituzionale normale misurato mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA) entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio (ossia, se l'istituto normale è del 50%, la LVEF del soggetto può essere inferiore al 45% per essere ammissibile allo studio)

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei criteri elencati di seguito non saranno idonei per l'ingresso nello studio:

• Storia di, o attuali metastasi conosciute nel cervello o compressione del midollo spinale non trattata;

• Anamnesi di un altro tumore maligno nei 2 anni precedenti ad eccezione dei seguenti:

  1. Carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma vescicale superficiale,
  2. Cancro di stadio I o II adeguatamente trattato attualmente in remissione completa o qualsiasi altro tumore che sia in remissione completa da almeno 2 anni;
• Trattamento precedente con inibitori della via PI3K/mTOR;

Diabete mellito in trattamento attivo o soggetti con una delle seguenti condizioni:

1. Glicemia a digiuno (FBG) ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol/L) o

2. HbA1c ≥ 6,5%;

   • Uso di prodotti a base di erbe che possono ridurre i livelli di PSA (ad es. saw palmetto) o corticosteroidi sistemici superiori all'equivalente di 10 mg di prednisone al giorno durante le 4 settimane precedenti lo screening o piani per iniziare il trattamento con quanto sopra durante l'intera durata del studio;
   • Qualsiasi storia di angina instabile, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) e/o ipertensione polmonare;
   • Malattie cardiovascolari attive significative tra cui:

UN. Ipertensione non controllata (ossia, pressione arteriosa sistolica > 180 mmHg, pressione arteriosa diastolica > 95 mmHg) b. Malattia valvolare di grado 3 o superiore c. Fibrillazione atriale di grado 3 o superiore d. Bradicardia di grado 3 o superiore e. Endocardite f. Embolia polmonare g. Recente incidente cerebrovascolare entro 6 mesi prima dell'arruolamento

• Un requisito per il supporto inotropo positivo (esclusa la digossina) o grave aritmia cardiaca incontrollata (incluso flutter/fibrillazione atriale) entro 1 anno prima dello screening
• Un pacemaker o un defibrillatore cardiaco impiantabile
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), basata sull'anamnesi (non sono richiesti laboratori di screening per escludere l'infezione da HIV);
• Qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, comprometterebbe la capacità del paziente di rispettare le procedure dello studio.