Inibidor mTOR duplo MLN0128 em pacientes avançados com câncer de próstata resistente à castração (CRPC)

Para serem incluídos neste estudo, os pacientes deveriam ter câncer de próstata metastático resistente à castração confirmado histologicamente com evidência de progressão da doença. Os pacientes devem estar em estado castrado por orquiectomia ou por análogos de GnRH. Em detalhes, eles devem atender a todos os critérios a seguir

Critério de inclusão:

• Câncer de próstata confirmado histologicamente com doença metastática progressiva com base em qualquer um dos seguintes: i) aumento do PSA, ii) imagem transaxial ou iii) cintilografia óssea com radionuclídeo.

  1. PSA - mínimo de 3 aumentos consecutivos, com intervalo ≥

     1 semana entre cada determinação. A última determinação deve ter um valor mínimo de ≥ 2 ng/mL e ser determinada dentro de duas semanas antes da inscrição.

  2. Doença mensurável - pacientes que apresentam massas de tecidos moles novas ou progressivas em exames de TC ou RM, conforme definido pelos critérios do PCWG221
  3. Cintilografia óssea com radionuclídeos - pelo menos duas novas lesões metastáticas.
• Metástases detectáveis ​​por cintilografia óssea, tomografia computadorizada ou ressonância magnética.
• Terapia de depleção androgênica contínua com um análogo ou inibidor do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), ou orquiectomia (isto é, castração cirúrgica ou médica).

Para pacientes que não fizeram orquiectomia, deve haver um plano para manter a terapia análoga de GnRH eficaz durante o estudo.

• Níveis de castração de testosterona sérica < 50 ng/dL determinados dentro de 4 semanas antes do início do tratamento.
• Os pacientes que estão recebendo um antiandrógeno como parte de sua terapia hormonal de primeira linha devem ter mostrado progressão da doença após o antiandrógeno antes da inscrição.
• Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde o uso de antagonistas dos receptores androgênicos (ou seja, flutamida, nilutamida, bicalutamida, enzalutamida); inibidores da 5-α redutase (ou seja, finasterida, aminoglutetimida); acetato de abiraterona; estrogênios; nitrosoureas, mitomicina C, terapia de isotipo, cetoconazol, quimioterapia e outras terapias farmacológicas anticancerígenas antes do início da terapia de protocolo.
• Pelo menos 8 semanas devem ter decorrido desde o uso de Estrôncio-89, Rádio-223, Samário-153 ou imunoterapia (por exemplo, Provenge) antes de iniciar a terapia de protocolo.

• Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde o uso de qualquer agente experimental antes do início da terapia de protocolo.

  a. Nota: O tratamento prévio com inibidores da via PI3K/mTOR é proibido.

• Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde a cirurgia de grande porte.
• Toxicidades relacionadas à terapia anterior devem ter retornado a ≤ Grau 1, linha de base ou consideradas irreversíveis.
• Pacientes com doença epidural não progressiva tratada são elegíveis.
• Status de desempenho KPS 70-100% (50-60% é permitido somente se devido a dor óssea)
• Idade mínima de 18 anos, com expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
• O paciente deve estar disposto a cumprir os procedimentos do estudo.

• Achados de exames físicos e laboratoriais

  1. Função hepática adequada com bilirrubina sérica ≤ 1,5 vezes os limites institucionais superiores do normal (LSN), ALT e AST ≤ 2,5 x LSN. Pacientes com história de síndrome de Gilbert podem ser inscritos se a bilirrubina total for < 3 mg/dL com predominância de bilirrubina indireta
  2. Função renal adequada com creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.
  3. Função hematológica adequada com contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500 células/mm3 e plaquetas ≥ 100.000 células/mm3 e valor de hemoglobina ≥ 9 g/dL (Nota: pacientes cuja anemia foi corrigida para um valor de hemoglobina ≥ 9 g/dL com transfusões de sangue são permitidos ).
  4. Eletrólitos (incluindo potássio, sódio e cálcio sérico corrigido para albumina ou cálcio ionizado) devem estar dentro dos limites normais.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) não mais do que 5 pontos percentuais absolutos abaixo do padrão institucional de normal, conforme medido por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo (ou seja, se o normal é de 50%, a FEVE do sujeito pode ser tão baixa quanto 45% para ser elegível para o estudo)

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos critérios listados abaixo não serão elegíveis para entrada no estudo:

• História ou metástases atuais conhecidas no cérebro ou compressão não tratada da medula espinhal;

• História de outra malignidade nos últimos 2 anos, exceto para o seguinte:

  1. Câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer de bexiga superficial,
  2. Câncer de Estágio I ou II adequadamente tratado, atualmente em remissão completa, ou qualquer outro câncer que esteja em remissão completa por pelo menos 2 anos;
• Tratamento prévio com inibidores da via PI3K/mTOR;

Diabetes mellitus em tratamento ativo, ou indivíduos com um dos seguintes:

1. Glicemia em jejum (FBG) ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol/L), ou

2. HbA1c ≥ 6,5%;

   • Uso de produtos fitoterápicos que possam diminuir os níveis de PSA (ou seja, saw palmetto) ou corticosteroide sistêmico maior que o equivalente a 10 mg de prednisona por dia durante as 4 semanas anteriores à triagem ou planeja iniciar o tratamento com os acima durante toda a duração do estudar;
   • Qualquer história de angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) e/ou hipertensão pulmonar;
   • Doença cardiovascular ativa significativa, incluindo:

a. Pressão arterial alta não controlada (ou seja, pressão arterial sistólica > 180 mmHg, pressão arterial diastólica > 95 mmHg) b. Doença valvular de grau 3 ou superior c. Fibrilação atrial de grau 3 ou superior d. Grau 3 ou bradicardia superior e. Endocardite f. Embolia pulmonar g. Acidente vascular cerebral recente nos 6 meses anteriores à inscrição

• Necessidade de suporte inotrópico positivo (excluindo digoxina) ou arritmia cardíaca grave descontrolada (incluindo flutter/fibrilação atrial) dentro de 1 ano antes da triagem
• Marca-passo ou desfibrilador cardíaco implantável
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), com base na história médica (não são necessários exames laboratoriais para descartar a infecção pelo HIV);
• Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, prejudique a capacidade do paciente de cumprir os procedimentos do estudo.