Dobbel mTOR-hemmer MLN0128 hos pasienter med avansert kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC)

For å bli inkludert i denne studien bør pasienter ha histologisk bekreftet kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft med tegn på sykdomsprogresjon. Pasienter må ha vært i kastrat enten ved orkiektomi eller ved GnRH-analoger. I detalj bør de oppfylle alle følgende kriterier

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet prostatakreft med progressiv metastatisk sykdom basert på ett av følgende: i) en økning i PSA, ii) transaksial avbildning eller iii) radionuklidbeinskanning.

  1. PSA - minimum 3 påfølgende stigende nivåer, med et intervall på ≥

     1 uke mellom hver bestemmelse. Den siste bestemmelsen må ha en minimumsverdi på ≥ 2 ng/ml og bestemmes innen to uker før registrering.

  2. Målbar sykdom - pasienter som viser nye eller progressive bløtvevsmasser på CT- eller MR-skanninger som definert av PCWG2-kriteriene21
  3. Radionuklid beinskanning - minst to nye metastatiske lesjoner.
• Detekterbare metastaser ved beinskanning, CT-skanning eller MR.
• Pågående androgen-deplesjonsbehandling med en gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH)-analog eller -hemmer, eller orkiektomi (dvs. kirurgisk eller medisinsk kastrering).

For pasienter som ikke har gjennomgått en orkiektomi, må det foreligge en plan for å opprettholde effektiv GnRH-analog terapi så lenge studien varer.

• Kastratnivåer av serumtestosteron < 50 ng/dL bestemmes innen 4 uker før behandlingsstart.
• Pasienter som får et anti-androgen som en del av sin førstelinje-hormonbehandling, må ha vist sykdomsprogresjon av anti-androgenet før registrering.
• Det må ha gått minst 4 uker fra bruk av androgenreseptorantagonister (dvs. flutamid, nilutamid, bicalutamid, enzalutamid); 5-a-reduktaseinhibitorer (dvs. finasterid, aminoglutetimid); abirateronacetat; østrogener; nitrosourea, mitomycin C, isotypeterapi, ketokonazol, kjemoterapi og annen farmakologisk terapi mot kreft før oppstart av protokollbehandling.
• Det må ha gått minst 8 uker fra bruk av Strontium-89, Radium-223, Samarium-153 eller immunterapi (f.eks. Provenge) før protokollbehandlingen starter.

• Det må ha gått minst 4 uker fra bruk av et undersøkelsesmiddel før protokollbehandlingen påbegynnes.

  en. Merk: Tidligere behandling med PI3K/mTOR pathway-hemmere er forbudt.

• Det må ha gått minst 4 uker fra større operasjon.
• Toksisitet relatert til tidligere behandling må enten ha gått tilbake til ≤ grad 1, baseline eller anses som irreversible.
• Pasienter med behandlet, ikke-progressiv epidural sykdom er kvalifisert.
• KPS ytelsesstatus 70-100 % (50-60 % er kun tillatt hvis det skyldes beinsmerter)
• Minst 18 år, med forventet levetid på minst 3 måneder.
• Pasienten må være villig til å følge studieprosedyrene.

• Funn av fysiske og laboratorieprøver

  1. Tilstrekkelig leverfunksjon med serumbilirubin ≤ 1,5 ganger de øvre institusjonelle grensene for normal (ULN), ALAT og ASAT ≤ 2,5 x ULN. Pasienter med Gilberts syndrom i anamnesen kan bli registrert hvis total bilirubin er < 3 mg/dL med en overvekt av indirekte bilirubin
  2. Tilstrekkelig nyrefunksjon med serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.
  3. Tilstrekkelig hematologisk funksjon med absolutt nøytrofiltall ≥ 1 500 celler/mm3 og blodplater ≥ 100 000 celler/mm3 og hemoglobinverdi ≥ 9 g/dL (Merk: pasienter hvis anemi er korrigert til hemoglobinverdi ≥ 9 g blodtransfusjon/dL er tillatt med blodtransfusjon ).
  4. Elektrolytter (inkludert kalium, natrium og serumkalsium korrigert for albumin eller ionisert kalsium) må være innenfor normale grenser.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ikke mer enn 5 absolutte prosentpoeng under den institusjonelle standarden for normal målt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple gated acquisition scan (MUGA) innen 4 uker før første studielegemiddeladministrasjon (dvs. hvis institusjonen normal er 50 %, emnets LVEF kan være så lav som 45 % for å være kvalifisert for studien)

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av kriteriene nedenfor vil ikke være kvalifisert for studieoppgang:

• Anamnese med eller nåværende kjente metastaser i hjernen eller ubehandlet ryggmargskompresjon;

• Anamnese med en annen malignitet i løpet av de siste 2 årene med unntak av følgende:

  1. Tilstrekkelig behandlet hudkreft i basalceller eller plateepitel, overfladisk blærekreft,
  2. Tilstrekkelig behandlet kreft i stadium I eller II som for tiden er i fullstendig remisjon, eller annen kreft som har vært i fullstendig remisjon i minst 2 år;
• Tidligere behandling med PI3K/mTOR-veihemmere;

Diabetes mellitus under aktiv behandling, eller personer med ett av følgende:

1. Fastende blodsukker (FBG) ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol/L), eller

2. HbA1c ≥ 6,5 %;

   • Bruk av urteprodukter som kan redusere PSA-nivåer (dvs. saw palmetto) eller systemisk kortikosteroid som er større enn tilsvarende 10 mg prednison per dag i løpet av de 4 ukene før screening eller planlegger å starte behandling med ovennevnte under hele varigheten av studere;
   • Enhver historie med ustabil angina, hjerteinfarkt, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt og/eller pulmonal hypertensjon;
   • Betydelig aktiv kardiovaskulær sykdom inkludert:

en. Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mmHg, diastolisk blodtrykk > 95 mmHg) b. Klaffsykdom grad 3 eller høyere c. Grad 3 eller høyere atrieflimmer d. Grad 3 eller høyere bradykardi e. Endokarditt f. Lungeemboli g. Nylig cerebrovaskulær ulykke innen 6 måneder før påmelding

• Et krav om positiv inotrop støtte (unntatt digoksin) eller alvorlig ukontrollert hjertearytmi (inkludert atrieflutter/flimmer) innen 1 år før screening
• En pacemaker eller implanterbar hjertedefibrillator
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), basert på medisinsk historie (screeninglaboratorier for å utelukke HIV-infeksjon er ikke nødvendig);
• Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, vil svekke pasientens evne til å følge studieprosedyrene.