双重 mTOR 抑制剂 MLN0128 治疗晚期去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 患者

要纳入本研究，患者应具有经组织学证实的去势抵抗性转移性前列腺癌，并有疾病进展的证据。 患者必须通过睾丸切除术或 GnRH 类似物处于阉割状态。 具体来说，他们应该满足以下所有条件

纳入标准：

• 基于以下任何一项，经组织学证实具有进行性转移性疾病的前列腺癌：i) PSA 升高，ii) 经轴成像，或 iii) 放射性核素骨扫描。

  1. PSA——至少3个连续上升的水平，间隔≥

     每次测定之间间隔 1 周。 最后一次测定必须具有≥ 2 ng/mL 的最小值，并在入组前两周内测定。

  2. 可测量疾病——患者在 CT 或 MRI 扫描中显示出新的或进行性软组织肿块，如 PCWG2 标准所定义21
  3. 放射性核素骨扫描——至少有两个新的转移病灶。
• 通过骨扫描、CT 扫描或 MRI 可检测到转移。
• 使用促性腺激素释放激素 (GnRH) 类似物或抑制剂或睾丸切除术（即手术或药物去势）进行持续的雄激素耗竭治疗。

对于未接受过睾丸切除术的患者，必须制定在试验期间维持有效 GnRH 类似物治疗的计划。

• 在开始治疗前 4 周内确定血清睾酮的去势水平 < 50 ng/dL。
• 接受抗雄激素作为一线激素治疗一部分的患者必须在入组前显示抗雄激素后疾病进展。
• 使用雄激素受体拮抗剂（即氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺）至少已过去 4 周； 5-α还原酶抑制剂（即非那雄胺、氨基鲁米特）；醋酸阿比特龙；雌激素;亚硝基脲、丝裂霉素 C、同种型疗法、酮康唑、化学疗法和其他抗癌药物疗法，然后再开始方案治疗。
• 在开始方案治疗之前，使用锶 89、镭 223、钐 153 或免疫疗法（例如 Provenge）必须至少经过 8 周。

• 在开始方案治疗之前，必须至少经过 4 周使用任何研究药物。

  A。注意：禁止事先使用 PI3K/mTOR 通路抑制剂进行治疗。

• 大手术必须至少过去 4 周。
• 与先前治疗相关的毒性必须已恢复到≤ 1 级、基线或被视为不可逆。
• 患有经过治疗的非进行性硬膜外疾病的患者符合条件。
• KPS 表现状态 70-100%（50-60% 仅在因骨痛时才允许）
• 至少18岁，预期寿命至少3个月。
• 患者必须愿意遵守研究程序。

• 物理和实验室测试结果

  1. 足够的肝功能，血清胆红素≤ 1.5 倍的正常上限 (ULN)，ALT 和 AST ≤ 2.5 x ULN。 如果总胆红素 < 3 mg/dL 且间接胆红素占优势，则可入组有吉尔伯特综合征病史的患者
  2. 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 的肾功能良好。
  3. 具有足够的血液学功能，中性粒细胞绝对计数≥1,500 个细胞/mm3，血小板≥100,000 个细胞/mm3，血红蛋白值≥9 g/dL（注意：允许通过输血纠正贫血至血红蛋白值≥9 g/dL 的患者).
  4. 电解质（包括针对白蛋白或离子钙校正的钾、钠和血清钙）必须在正常范围内。
• 在第一次研究药物给药前 4 周内，通过超声心动图 (ECHO) 或多门控采集扫描 (MUGA) 测量的左心室射血分数 (LVEF) 比机构正常标准低不超过 5 个绝对百分点（即，如果机构正常为 50%，受试者的 LVEF 可能低至 45% 才有资格参加研究）

排除标准：

符合下列任何标准的患者将没有资格参加研究：

• 脑转移或未经治疗的脊髓压迫病史或目前已知的转移；

• 除以下情况外，过去 2 年内有另一种恶性肿瘤病史：

  1. 充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、
  2. 已接受充分治疗的 I 期或 II 期癌症目前已完全缓解，或已完全缓解至少 2 年的任何其他癌症；
• 先前接受过 PI3K/mTOR 通路抑制剂治疗；

正在接受积极治疗的糖尿病，或具有以下任一情况的受试者：

1. 空腹血糖 (FBG) ≥ 126 mg/dL (7.0 mmol/L)，或

2. HbA1c ≥ 6.5%；

   • 在筛选前 4 周内使用可能降低 PSA 水平的草药产品（即锯棕榈）或大于每天 10 mg 泼尼松的全身性皮质类固醇，或计划在整个筛选期间开始使用上述药物进行治疗学习;
   • 任何不稳定型心绞痛、心肌梗塞、纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭和/或肺动脉高压的病史；
   • 显着的活动性心血管疾病包括：

A。不受控制的高血压（即收缩压> 180 mmHg，舒张压> 95 mmHg） b． 3 级或更高级别的瓣膜病 c. 3 级或更高级别的房颤 d． 3 级或更高级别的心动过缓 e.心内膜炎 F. 肺栓塞 G. 入组前 6 个月内近期脑血管意外

• 筛选前 1 年内需要正性肌力支持（不包括地高辛）或严重不受控制的心律失常（包括心房扑动/颤动）
• 起搏器或植入式心脏除颤器
• 根据病史已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史（不需要筛查实验室以排除 HIV 感染）；
• 研究者认为会损害患者遵守研究程序的能力的任何其他情况。