Dualer mTOR-Inhibitor MLN0128 bei Patienten mit fortgeschrittenem kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC).

Um in diese Studie aufgenommen zu werden, sollten Patienten einen histologisch bestätigten kastrationsresistenten metastasierten Prostatakrebs mit Anzeichen einer Krankheitsprogression haben. Die Patienten müssen entweder durch Orchiektomie oder durch GnRH-Analoga kastriert gewesen sein. Im Einzelnen sollten sie alle der folgenden Kriterien erfüllen

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigter Prostatakrebs mit fortschreitender metastatischer Erkrankung, basierend auf einem der folgenden Punkte: i) einem Anstieg des PSA, ii) transaxialer Bildgebung oder iii) Radionuklid-Knochenscan.

  1. PSA – mindestens 3 aufeinanderfolgende steigende Werte mit einem Intervall von ≥

     1 Woche zwischen jeder Bestimmung. Die letzte Bestimmung muss einen Mindestwert von ≥ 2 ng/ml aufweisen und innerhalb von zwei Wochen vor der Einschreibung ermittelt werden.

  2. Messbare Krankheit – Patienten, die bei CT- oder MRT-Scans neue oder fortschreitende Weichteilmassen gemäß den PCWG2-Kriterien21 zeigen
  3. Radionuklid-Knochenscan – mindestens zwei neue metastatische Läsionen.
• Nachweisbare Metastasen durch Knochenscan, CT-Scan oder MRT.
• Laufende Androgenabbautherapie mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analogon oder -Inhibitor oder Orchiektomie (d. h. chirurgische oder medizinische Kastration).

Für Patienten, die sich keiner Orchiektomie unterzogen haben, muss ein Plan zur Aufrechterhaltung einer wirksamen GnRH-analogen Therapie für die Dauer der Studie vorliegen.

• Kastrierte Serumtestosteronspiegel < 50 ng/dl, bestimmt innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung.
• Patienten, die im Rahmen ihrer Erstlinien-Hormontherapie ein Antiandrogen erhalten, müssen vor der Einschreibung ein Fortschreiten der Erkrankung unter Absetzen des Antiandrogens gezeigt haben.
• Seit der Anwendung von Androgenrezeptorantagonisten (d. h. Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Enzalutamid) müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein; 5-α-Reduktase-Inhibitoren (d. h. Finasterid, Aminoglutethimid); Abirateronacetat; Östrogene; Nitrosoharnstoffe, Mitomycin C, Isotyptherapie, Ketoconazol, Chemotherapie und andere pharmakologische Krebstherapien vor Beginn der Protokolltherapie.
• Vor Beginn der Protokolltherapie müssen mindestens 8 Wochen seit der Anwendung von Strontium-89, Radium-223, Samarium-153 oder einer Immuntherapie (z. B. Provenge) vergangen sein.

• Vor Beginn der Protokolltherapie müssen seit der Anwendung eines Prüfpräparats mindestens 4 Wochen vergangen sein.

  A. Hinweis: Eine vorherige Behandlung mit PI3K/mTOR-Signalweg-Inhibitoren ist verboten.

• Seit der größeren Operation müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein.
• Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie müssen entweder auf ≤ Grad 1, Ausgangswert, zurückgekehrt sein oder als irreversibel gelten.
• Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit behandelter, nicht fortschreitender Epiduralerkrankung.
• KPS-Leistungsstatus 70–100 % (50–60 % sind nur bei Knochenschmerzen zulässig)
• Mindestens 18 Jahre alt, mit einer Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
• Der Patient muss bereit sein, die Studienabläufe einzuhalten.

• Ergebnisse physikalischer und Labortests

  1. Ausreichende Leberfunktion mit Serumbilirubin ≤ dem 1,5-fachen der oberen institutionellen Grenzwerte des Normalwerts (ULN), ALT und AST ≤ 2,5 x ULN. Patienten mit einem Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte können aufgenommen werden, wenn das Gesamtbilirubin < 3 mg/dl beträgt und indirektes Bilirubin vorherrscht
  2. Ausreichende Nierenfunktion mit Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.
  3. Angemessene hämatologische Funktion mit absoluten Neutrophilenzahlen ≥ 1.500 Zellen/mm3 und Blutplättchen ≥ 100.000 Zellen/mm3 und einem Hämoglobinwert ≥ 9 g/dl (Hinweis: Zugelassen sind Patienten, deren Anämie durch Bluttransfusionen auf einen Hämoglobinwert ≥ 9 g/dl korrigiert wurde ).
  4. Elektrolyte (einschließlich Kalium, Natrium und Serumkalzium, korrigiert um Albumin oder ionisiertes Kalzium) müssen innerhalb normaler Grenzen liegen.
• Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) liegt nicht mehr als 5 absolute Prozentpunkte unter dem institutionellen Normalwert, gemessen durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (d. h., wenn die Institution (Normalwert liegt bei 50 %, der LVEF des Probanden kann bis zu 45 % betragen, um für die Studie in Frage zu kommen.)

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der unten aufgeführten Kriterien erfüllen, haben keinen Anspruch auf Studienteilnahme:

• Vorgeschichte oder aktuell bekannte Metastasen im Gehirn oder unbehandelte Rückenmarkskompression;

• Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre mit Ausnahme der folgenden:

  1. Angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs,
  2. Angemessen behandelter Krebs im Stadium I oder II, der sich derzeit in vollständiger Remission befindet, oder jeder andere Krebs, der sich seit mindestens 2 Jahren in vollständiger Remission befindet;
• Vorherige Behandlung mit PI3K/mTOR-Signalweg-Inhibitoren;

Diabetes mellitus unter aktiver Behandlung oder Personen mit einem der folgenden Symptome:

1. Nüchternblutzucker (FBG) ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l) oder

2. HbA1c ≥ 6,5 %;

   • Verwendung pflanzlicher Produkte, die den PSA-Spiegel senken können (z. B. Sägepalme), oder systemischer Kortikosteroide mit mehr als 10 mg Prednison pro Tag während der 4 Wochen vor dem Screening oder geplanter Beginn der Behandlung mit den oben genannten Produkten während der gesamten Dauer des Screenings lernen;
   • Jegliche Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) und/oder pulmonaler Hypertonie;
   • Signifikante aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich:

A. Unkontrollierter Bluthochdruck (dh systolischer Blutdruck > 180 mmHg, diastolischer Blutdruck > 95 mmHg) b. Klappenerkrankung 3. Grades oder höher c. Vorhofflimmern Grad 3 oder höher d. Bradykardie Grad 3 oder höher e. Endokarditis f. Lungenembolie g. Jüngster zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung

• Eine Anforderung einer positiv inotropen Unterstützung (ausgenommen Digoxin) oder schwerwiegender unkontrollierter Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflattern/-flimmern) innerhalb eines Jahres vor dem Screening
• Ein Herzschrittmacher oder implantierbarer Herzdefibrillator
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV), basierend auf der Krankengeschichte (Screening-Labore zum Ausschluss einer HIV-Infektion sind nicht erforderlich);
• Jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Studienabläufe einzuhalten.