Двойной ингибитор mTOR MLN0128 у пациентов с прогрессирующим резистентным к кастрации раком предстательной железы (КРРПЖ)

Для включения в это исследование пациенты должны иметь гистологически подтвержденный метастатический рак предстательной железы, резистентный к кастрации, с признаками прогрессирования заболевания. Пациенты должны были находиться в кастрированном состоянии либо в результате орхиэктомии, либо в результате применения аналогов ГнРГ. В частности, они должны соответствовать всем следующим критериям.

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный рак предстательной железы с прогрессирующим метастазированием на основании любого из следующего: i) повышение уровня ПСА, ii) трансаксиальная визуализация или iii) радионуклидное сканирование костей.

  1. ПСА - минимум 3 последовательных повышения уровня с интервалом ≥

     1 неделя между каждым определением. Последнее определение должно иметь минимальное значение ≥ 2 нг/мл и быть определено в течение двух недель до регистрации.

  2. Поддающееся измерению заболевание — пациенты, у которых на КТ или МРТ сканируются новые или прогрессирующие образования мягких тканей в соответствии с критериями PCWG221.
  3. Радионуклидное сканирование костей - не менее двух новых метастатических очагов.
• Обнаруживаемые метастазы при сканировании костей, КТ или МРТ.
• Постоянная андроген-истощающая терапия аналогом или ингибитором гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) или орхиэктомия (т. е. хирургическая или медикаментозная кастрация).

Для пациентов, у которых не было орхиэктомии, должен быть план поддержания эффективной терапии аналогами ГнРГ на протяжении всего исследования.

• Кастрированные уровни сывороточного тестостерона < 50 нг/дл, определяемые в течение 4 недель до начала лечения.
• У пациентов, получающих антиандрогены в рамках гормональной терапии первой линии, до включения в исследование должно было наблюдаться прогрессирование заболевания на фоне приема антиандрогенов.
• С момента применения антагонистов андрогенных рецепторов (например, флутамида, нилутамида, бикалутамида, энзалутамида) должно пройти не менее 4 недель; ингибиторы 5-α редуктазы (т.е. финастерид, аминоглютетимид); абиратерона ацетат; эстрогены; нитромочевины, митомицин С, изотипная терапия, кетоконазол, химиотерапия и другая противораковая фармакологическая терапия до начала терапии по протоколу.
• После применения стронция-89, радия-223, самария-153 или иммунотерапии (например, Provenge) должно пройти не менее 8 недель до начала терапии по протоколу.

• С момента применения любого исследуемого препарата до начала протокольной терапии должно пройти не менее 4 недель.

  а. Примечание. Предварительное лечение ингибиторами пути PI3K/mTOR запрещено.

• После серьезной операции должно пройти не менее 4 недель.
• Токсичность, связанная с предшествующей терапией, должна либо вернуться к ≤ 1 степени исходного уровня, либо считаться необратимой.
• Пациенты с пролеченным непрогрессирующим эпидуральным заболеванием подходят.
• Показатели КПС 70-100% (допускается 50-60% только при болях в костях)
• Не моложе 18 лет, ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
• Пациент должен быть готов соблюдать процедуры исследования.

• Результаты физических и лабораторных испытаний

  1. Адекватная функция печени с сывороточным билирубином ≤ 1,5 раза выше верхней установленной нормы (ВГН), АЛТ и АСТ ≤ 2,5 х ВГН. Пациенты с синдромом Жильбера в анамнезе могут быть включены в исследование, если общий билирубин < 3 мг/дл с преобладанием непрямого билирубина.
  2. Адекватная функция почек с уровнем креатинина в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН.
  3. Адекватная гематологическая функция с абсолютным количеством нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм3 и тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мм3 и уровнем гемоглобина ≥ 9 г/дл (Примечание: пациенты, у которых анемия была скорректирована до уровня гемоглобина ≥ 9 г/дл с помощью переливания крови ).
  4. Электролиты (включая калий, натрий и сывороточный кальций с поправкой на альбумин или ионизированный кальций) должны быть в пределах нормы.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) не более чем на 5 абсолютных процентных пункта ниже стандарта нормы учреждения, измеренного с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным стробированием (MUGA) в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата (т. норма составляет 50%, ФВ ЛЖ субъекта может быть ниже 45%, чтобы соответствовать критериям участия в исследовании)

Критерий исключения:

Пациенты, соответствующие любому из перечисленных ниже критериев, не будут допущены к участию в исследовании:

• История или текущие известные метастазы в головной мозг или невылеченная компрессия спинного мозга;

• История другого злокачественного новообразования в течение предыдущих 2 лет, за исключением следующего:

  1. Адекватно пролеченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря,
  2. Адекватно леченный рак I или II стадии в настоящее время в полной ремиссии или любой другой рак, который находился в полной ремиссии в течение как минимум 2 лет;
• Предшествующее лечение ингибиторами пути PI3K/mTOR;

Сахарный диабет, получающий активное лечение, или субъекты с одним из следующих признаков:

1. Уровень глюкозы в крови натощак (ГНК) ≥ 126 мг/дл (7,0 ммоль/л), или

2. HbA1c ≥ 6,5%;

   • Использование продуктов растительного происхождения, которые могут снизить уровень ПСА (например, пальметто), или системных кортикостероидов, превышающих эквивалент 10 мг преднизолона в день в течение 4 недель до скрининга, или планирование начала лечения вышеуказанными препаратами в течение всего периода исследования. изучать;
   • Любая история нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и/или легочной гипертензии;
   • Значительное активное сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

а. Неконтролируемое высокое кровяное давление (т. е. систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.) b. Клапанная болезнь 3 степени или выше c. Мерцательная аритмия 3 степени и выше d. Брадикардия 3 степени и выше e. эндокардит ф. Легочная эмболия Г. Недавнее нарушение мозгового кровообращения в течение 6 месяцев до включения в исследование

• Необходимость положительной инотропной поддержки (за исключением дигоксина) или серьезная неконтролируемая сердечная аритмия (включая трепетание/фибрилляцию предсердий) в течение 1 года до скрининга
• Кардиостимулятор или имплантируемый сердечный дефибриллятор
• Наличие в анамнезе инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) на основании анамнеза (скрининговые лабораторные исследования для исключения ВИЧ-инфекции не требуются);
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может ухудшить способность пациента соблюдать процедуры исследования.