Podwójny inhibitor mTOR MLN0128 u pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację (CRPC)

Aby zostać włączonym do tego badania, pacjenci powinni mieć potwierdzonego histologicznie opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami i oznakami progresji choroby. Pacjenci musieli być w stanie kastracji przez orchiektomię lub przez analogi GnRH. W szczególności powinny one spełniać wszystkie poniższe kryteria

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie rak gruczołu krokowego z postępującą chorobą przerzutową na podstawie któregokolwiek z poniższych kryteriów: i) wzrost PSA, ii) obrazowanie przezosiowe lub iii) scyntygrafia kości.

  1. PSA – minimum 3 kolejne poziomy wzrostowe, w odstępie ≥

     1 tydzień między każdym oznaczeniem. Ostatnie oznaczenie musi mieć minimalną wartość ≥ 2 ng/ml i zostać wykonane w ciągu dwóch tygodni przed włączeniem do badania.

  2. Mierzalna choroba — pacjenci wykazujący nowe lub postępujące zmiany w tkance miękkiej na tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym zgodnie z kryteriami PCWG221
  3. Radionuklidowy skan kości - co najmniej dwie nowe zmiany przerzutowe.
• Wykrywalne przerzuty za pomocą scyntygrafii kości, tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.
• Trwająca terapia deplecji androgenów analogiem lub inhibitorem hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) lub orchiektomia (tj. kastracja chirurgiczna lub medyczna).

W przypadku pacjentów, którzy nie mieli orchiektomii, musi istnieć plan utrzymania skutecznej terapii analogiem GnRH na czas trwania badania.

• Kastracyjne stężenie testosteronu w surowicy < 50 ng/dl oznaczane w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
• Pacjenci, którzy otrzymują antyandrogen jako część hormonalnej terapii pierwszego rzutu, muszą przed włączeniem wykazać progresję choroby po odstawieniu antyandrogenu.
• muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie od stosowania antagonistów receptora androgenowego (tj. flutamidu, nilutamidu, bikalutamidu, enzalutamidu); inhibitory 5-α reduktazy (tj. finasteryd, aminoglutetymid); octan abirateronu; estrogeny; nitrozomoczniki, mitomycyna C, terapia izotypowa, ketokonazol, chemioterapia i inne leki przeciwnowotworowe przed rozpoczęciem terapii protokołowej.
• Przed rozpoczęciem terapii według protokołu musi upłynąć co najmniej 8 tygodni od zastosowania strontu-89, radu-223, samaru-153 lub immunoterapii (np. Provenge).

• Przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie od zastosowania jakiegokolwiek badanego środka.

  A. Uwaga: Zabronione jest wcześniejsze leczenie inhibitorami szlaku PI3K/mTOR.

• Od poważnej operacji muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie.
• Toksyczność związana z wcześniejszą terapią musi albo powrócić do stopnia ≤ 1, wartości wyjściowej, albo zostać uznana za nieodwracalną.
• Kwalifikują się pacjenci z leczoną, niepostępującą chorobą zewnątrzoponową.
• Stan sprawności KPS 70-100% (50-60% jest dozwolone tylko w przypadku bólu kości)
• Wiek co najmniej 18 lat i oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
• Pacjent musi być chętny do przestrzegania procedur badania.

• Wyniki testów fizycznych i laboratoryjnych

  1. Odpowiednia czynność wątroby ze stężeniem bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN), AlAT i AspAT ≤ 2,5 x GGN. Pacjenci z zespołem Gilberta w wywiadzie mogą zostać włączeni do badania, jeśli stężenie bilirubiny całkowitej wynosi < 3 mg/dl z przewagą bilirubiny pośredniej
  2. Odpowiednia czynność nerek z kreatyniną w surowicy ≤ 1,5 x GGN.
  3. Właściwa czynność hematologiczna z bezwzględną liczbą neutrofili ≥ 1500 komórek/mm3 i płytkami krwi ≥ 100 000 komórek/mm3 i wartością hemoglobiny ≥ 9 g/dl (Uwaga: pacjenci, u których niedokrwistość została skorygowana do wartości hemoglobiny ≥ 9 g/dl za pomocą transfuzji krwi są dopuszczeni ).
  4. Elektrolity (w tym potas, sód i wapń w surowicy z uwzględnieniem albumin lub wapnia zjonizowanego) muszą mieścić się w granicach normy.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) nie więcej niż 5 bezwzględnych punktów procentowych poniżej normy obowiązującej w placówce, jak zmierzono za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu wielokrotnego bramkowania (MUGA) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku (tj. norma wynosi 50%, LVEF pacjenta może wynosić zaledwie 45%, aby kwalifikować się do badania)

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie będą kwalifikować się do udziału w badaniu:

• Historia lub aktualnie znane przerzuty do mózgu lub nieleczony ucisk rdzenia kręgowego;

• Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem:

  1. Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego,
  2. Odpowiednio leczony rak stopnia I lub II, obecnie w całkowitej remisji, lub jakikolwiek inny nowotwór, który był w całkowitej remisji przez co najmniej 2 lata;
• Wcześniejsze leczenie inhibitorami szlaku PI3K/mTOR;

Cukrzyca w trakcie aktywnego leczenia lub pacjenci z jednym z poniższych:

1. Stężenie glukozy we krwi na czczo (FBG) ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l) lub

2. HbA1c ≥ 6,5%;

   • Stosowanie produktów ziołowych, które mogą obniżać poziom PSA (np. palmy sabałowej) lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawce większej niż równowartość 10 mg prednizonu na dobę w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planuje rozpocząć leczenie powyższymi lekami przez cały czas trwania badania przesiewowego badanie;
   • Jakakolwiek historia niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) i/lub nadciśnienia płucnego;
   • Istotna czynna choroba układu krążenia, w tym:

A. Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mmHg) b. Wada zastawkowa stopnia 3. lub wyższego c. migotanie przedsionków stopnia 3. lub wyższego d. Bradykardia stopnia 3 lub wyższego e. zapalenie wsierdzia Zatorowość płucna G. Niedawny incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania

• Wymóg zastosowania dodatniego wsparcia inotropowego (z wyłączeniem digoksyny) lub poważnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca (w tym trzepotania/migotania przedsionków) w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym
• Rozrusznik serca lub wszczepialny defibrylator serca
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), oparta na historii medycznej (laboratoria przesiewowe w celu wykluczenia zakażenia wirusem HIV nie są wymagane);
• Wszelkie inne warunki, które w opinii badacza mogłyby osłabić zdolność pacjenta do przestrzegania procedur badania.