Dobbelt mTOR-hæmmer MLN0128 hos patienter med avanceret kastrationsresistent prostatakræft (CRPC)

For at blive inkluderet i denne undersøgelse skal patienter have histologisk bekræftet kastrationsresistent metastatisk prostatacancer med tegn på sygdomsprogression. Patienterne skal have været i kastrat enten ved orkiektomi eller ved GnRH-analoger. I detaljer skal de opfylde alle følgende kriterier

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet prostatacancer med progressiv metastatisk sygdom baseret på et af følgende: i) en stigning i PSA, ii) transaksial billeddannelse eller iii) radionuklid knoglescanning.

  1. PSA - minimum 3 på hinanden følgende stigende niveauer, med et interval på ≥

     1 uge mellem hver bestemmelse. Den sidste bestemmelse skal have en minimumsværdi på ≥ 2 ng/ml og bestemmes inden for to uger før tilmelding.

  2. Målbar sygdom - patienter, der viser nye eller progressive bløddelsmasser på CT- eller MR-scanninger som defineret af PCWG2-kriterierne21
  3. Radionuklid knoglescanning - mindst to nye metastatiske læsioner.
• Detekterbare metastaser ved knoglescanning, CT-scanning eller MR.
• Igangværende androgenudtømningsbehandling med en gonadotropinfrigørende hormon (GnRH) analog eller inhibitor, eller orkiektomi (dvs. kirurgisk eller medicinsk kastration).

For patienter, der ikke har fået foretaget en orkiektomi, skal der være en plan for at opretholde effektiv GnRH-analog behandling i hele forsøgets varighed.

• Kastratniveauer af serumtestosteron < 50 ng/dL bestemt inden for 4 uger før start af behandling.
• Patienter, der får et anti-androgen som en del af deres førstelinjes hormonbehandling, skal have vist progression af sygdom fra anti-androgenet før indskrivning.
• Der skal være gået mindst 4 uger fra brugen af ​​androgenreceptorantagonister (dvs. flutamid, nilutamid, bicalutamid, enzalutamid); 5-a-reduktaseinhibitorer (dvs. finasterid, aminoglutethimid); abirateronacetat; østrogener; nitrosoureas, mitomycin C, isotypeterapi, ketoconazol, kemoterapi og anden farmakologisk anti-cancerterapi forud for påbegyndelse af protokolbehandling.
• Der skal være gået mindst 8 uger fra brugen af ​​Strontium-89, Radium-223, Samarium-153 eller immunterapi (f.eks. Provenge) før påbegyndelse af protokolbehandling.

• Der skal være gået mindst 4 uger fra brugen af ​​ethvert forsøgsmiddel før påbegyndelse af protokolbehandling.

  en. Bemærk: Tidligere behandling med PI3K/mTOR pathway-hæmmere er forbudt.

• Der skal være gået mindst 4 uger fra en større operation.
• Toksiciteter relateret til tidligere behandling skal enten være vendt tilbage til ≤ grad 1, baseline eller anses for irreversible.
• Patienter med behandlet, ikke-progressiv epidural sygdom er kvalificerede.
• KPS præstationsstatus 70-100 % (50-60 % er kun tilladt, hvis det skyldes knoglesmerter)
• Mindst 18 år, med en forventet levetid på mindst 3 måneder.
• Patienten skal være villig til at overholde undersøgelsesprocedurerne.

• Fysiske og laboratorietestresultater

  1. Tilstrækkelig leverfunktion med serumbilirubin ≤ 1,5 gange de øvre institutionelle grænser for normal (ULN), ALAT og ASAT ≤ 2,5 x ULN. Patienter med Gilberts syndrom i anamnesen kan blive optaget, hvis total bilirubin er < 3 mg/dL med en overvægt af indirekte bilirubin
  2. Tilstrækkelig nyrefunktion med serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.
  3. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion med absolut neutrofiltal ≥ 1.500 celler/mm3 og blodplader ≥ 100.000 celler/mm3 og hæmoglobinværdi ≥ 9 g/dL (Bemærk: Patienter, hvis anæmi er blevet korrigeret til en hæmoglobinværdi ≥ 9 g/dL, er tilladt med blodtransfusion ).
  4. Elektrolytter (inklusive kalium, natrium og serumcalcium korrigeret for albumin eller ioniseret calcium) skal være inden for normale grænser.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ikke mere end 5 absolutte procentpoint under den institutionelle standard for normal målt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple gated acquisition scan (MUGA) inden for 4 uger før første undersøgelseslægemiddeladministration (dvs. hvis institutionen normal er 50 %, emnets LVEF kan være så lav som 45 % for at være berettiget til undersøgelsen)

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af nedenstående kriterier, vil ikke være berettiget til undersøgelse:

• Anamnese med eller aktuelle kendte metastaser i hjernen eller ubehandlet rygmarvskompression;

• Anamnese med en anden malignitet inden for de foregående 2 år med undtagelse af følgende:

  1. Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft,
  2. Tilstrækkeligt behandlet kræft i fase I eller II i øjeblikket i fuldstændig remission eller enhver anden kræftsygdom, der har været i fuldstændig remission i mindst 2 år;
• Tidligere behandling med PI3K/mTOR pathway-hæmmere;

Diabetes mellitus i aktiv behandling eller personer med en af ​​følgende:

1. Fastende blodsukker (FBG) ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol/L), eller

2. HbA1c ≥ 6,5%;

   • Brug af urteprodukter, der kan sænke PSA-niveauer (dvs. savpalme) eller systemisk kortikosteroid, der er større end hvad der svarer til 10 mg prednison dagligt i løbet af de 4 uger forud for screening eller planlægger at påbegynde behandling med ovenstående under hele varigheden af undersøgelse;
   • Enhver historie med ustabil angina, myokardieinfarkt, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt og/eller pulmonal hypertension;
   • Betydelig aktiv kardiovaskulær sygdom, herunder:

en. Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk > 180 mmHg, diastolisk blodtryk > 95 mmHg) b. Grad 3 eller højere klapsygdom c. Grad 3 eller højere atrieflimren d. Grad 3 eller højere bradykardi e. Endokarditis f. Lungeemboli g. Nylig cerebrovaskulær ulykke inden for 6 måneder før indskrivning

• Et krav om positiv inotrop støtte (eksklusive digoxin) eller alvorlig ukontrolleret hjertearytmi (inklusive atrieflimmer/flimmer) inden for 1 år før screening
• En pacemaker eller implanterbar hjertedefibrillator
• Kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (HIV), baseret på sygehistorie (screeninglaboratorier for at udelukke HIV-infektion er ikke påkrævet);
• Enhver anden betingelse, der efter investigators opfattelse ville forringe patientens evne til at overholde undersøgelsesprocedurer.