Kaksois-mTOR-inhibiittori MLN0128 edistyneissä kastraatioresistentissä eturauhassyöpäpotilaissa (CRPC)

Tähän tutkimukseen osallistumista varten potilailla tulee olla histologisesti vahvistettu kastraatioresistentti metastaattinen eturauhassyöpä, jossa on merkkejä taudin etenemisestä. Potilaiden on täytynyt olla kastroitunut joko orkiektomialla tai GnRH-analogeilla. Yksityiskohtaisesti niiden pitäisi täyttää kaikki seuraavat kriteerit

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu eturauhassyöpä, jossa on etenevä metastaattinen sairaus, joka perustuu johonkin seuraavista: i) PSA:n nousu, ii) transaksiaalinen kuvantaminen tai iii) radionuklidiluun skannaus.

  1. PSA - vähintään 3 peräkkäistä nousevaa tasoa, joiden väli on ≥

     1 viikko jokaisen määrityksen välillä. Viimeisen määrityksen vähimmäisarvon on oltava ≥ 2 ng/ml, ja se on määritettävä kahden viikon sisällä ennen rekisteröintiä.

  2. Mitattavissa oleva sairaus – potilaat, joilla on uusia tai progressiivisia pehmytkudosmassoja TT- tai MRI-kuvauksissa PCWG2-kriteerien21 mukaisesti
  3. Radionuklidiluun skannaus - vähintään kaksi uutta metastaattista vauriota.
• Havaittavat etäpesäkkeet luuskannauksella, CT-skannauksella tai magneettikuvauksella.
• Meneillään oleva androgeenivajaushoito gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) analogilla tai estäjällä tai orkiektomia (eli kirurginen tai lääketieteellinen kastraatio).

Potilaille, joille ei ole tehty orkiektomiaa, on oltava suunnitelma tehokkaan GnRH-analogisen hoidon ylläpitämiseksi tutkimuksen ajan.

• Seerumin testosteronin kastraattitasot < 50 ng/dl määritetty 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista.
• Potilaiden, jotka saavat antiandrogeenia osana ensisijaista hormonihoitoaan, on täytynyt osoittaa taudin eteneminen pois antiandrogeenista ennen osallistumista.
• Androgeenireseptoriantagonistien (eli flutamidin, nilutamidin, bikalutamidin, entsalutamidin) käytöstä on oltava kulunut vähintään 4 viikkoa; 5-a-reduktaasin estäjät (eli finasteridi, aminoglutetimidi); abirateroniasetaatti; estrogeenit; nitrosoureat, mitomysiini C, isotyyppihoito, ketokonatsoli, kemoterapia ja muu syövän vastainen farmakologinen hoito ennen protokollahoidon aloittamista.
• Strontium-89:n, Radium-223:n, Samarium-153:n tai immunoterapian (esim. Provenge) käytöstä on kulunut vähintään 8 viikkoa ennen protokollahoidon aloittamista.

• Minkään tutkimusaineen käytöstä on oltava kulunut vähintään 4 viikkoa ennen protokollahoidon aloittamista.

  a. Huomautus: Aiempi hoito PI3K/mTOR-reitin estäjillä on kielletty.

• Suuresta leikkauksesta on oltava kulunut vähintään 4 viikkoa.
• Aikaisempaan hoitoon liittyvien toksisuuksien on joko palannut ≤ asteeseen 1, lähtötasolle tai niiden on katsottava olevan peruuttamattomia.
• Potilaat, joilla on hoidettu, ei-progressiivinen epiduraalinen sairaus, ovat kelvollisia.
• KPS-suorituskyky 70-100% (50-60% sallittu vain jos johtuu luukivusta)
• Vähintään 18-vuotias ja elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
• Potilaan on oltava valmis noudattamaan tutkimusmenettelyjä.

• Fysikaaliset ja laboratoriotutkimukset

  1. Riittävä maksan toiminta, seerumin bilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), ALAT ja ASAT ≤ 2,5 x ULN. Potilaat, joilla on aiemmin ollut Gilbertin oireyhtymä, voidaan ottaa mukaan, jos kokonaisbilirubiini on < 3 mg/dl ja epäsuora bilirubiini hallitsee
  2. Riittävä munuaisten toiminta, seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN.
  3. Riittävä hematologinen toiminta, kun absoluuttinen neutrofiilimäärä ≥ 1500 solua/mm3 ja verihiutaleet ≥ 100000 solua/mm3 ja hemoglobiiniarvo ≥ 9 g/dl (Huomautus: potilaat, joiden anemia on korjattu hemoglobiiniarvoon ≥ 9 g/dl, saavat verensiirron ).
  4. Elektrolyyttien (mukaan lukien kaliumin, natriumin ja seerumin kalsiumin, joka on korjattu albumiinilla tai ionisoidulla kalsiumilla) on oltava normaaleissa rajoissa.
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) korkeintaan 5 absoluuttista prosenttiyksikköä alle laitoksen normaalin standardin mitattuna sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa (eli jos laitos normaali on 50 %, koehenkilön LVEF voi olla niinkin alhainen kuin 45 % ollakseen kelvollinen tutkimukseen)

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin alla luetelluista kriteereistä, eivät ole oikeutettuja tutkimukseen:

• Aiemmat tai nykyiset tunnetut etäpesäkkeet aivoissa tai hoitamaton selkäytimen kompressio;

• Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 2 vuoden aikana lukuun ottamatta seuraavia:

  1. Riittävästi hoidettu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä,
  2. Riittävästi hoidettu vaiheen I tai II syöpä, joka on tällä hetkellä täydellisessä remissiossa, tai mikä tahansa muu syöpä, joka on ollut täydellisessä remissiossa vähintään 2 vuotta;
• Aikaisempi hoito PI3K/mTOR-reitin estäjillä;

Diabetes mellitus aktiivisella hoidolla tai henkilöillä, joilla on jompikumpi seuraavista:

1. Paastoverensokeri (FBG) ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/L) tai

2. HbA1c ≥ 6,5 %;

   • Kasviperäisten tuotteiden käyttö, jotka voivat alentaa PSA-tasoja (eli palmetto) tai systeeminen kortikosteroidi, joka vastaa enemmän kuin 10 mg prednisonia vuorokaudessa seulontaa edeltäneiden 4 viikon aikana tai suunnittelee hoidon aloittamista yllä olevilla aineilla koko hoitojakson ajan. opiskella;
   • Mikä tahansa historiassa epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta ja/tai keuhkoverenpainetauti;
   • Merkittävät aktiiviset sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien:

a. Hallitsematon korkea verenpaine (eli systolinen verenpaine > 180 mmHg, diastolinen verenpaine > 95 mmHg) b. Asteen 3 tai korkeampi läppäsairaus c. Asteen 3 tai korkeampi eteisvärinä d. Asteen 3 tai korkeampi bradykardia e. Endokardiitti f. Keuhkoembolia g. Äskettäinen aivoverenkiertohäiriö 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista

• Vaaditaan positiivista inotrooppista tukea (paitsi digoksiinia) tai vakavaa hallitsematonta sydämen rytmihäiriötä (mukaan lukien eteislepatus/värinä) vuoden sisällä ennen seulontaa
• Tahdistin tai implantoitava sydämen defibrillaattori
• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio historian perusteella (seulontalaboratorioita HIV-infektion poissulkemiseksi ei tarvita);
• Mikä tahansa muu ehto, joka tutkijan mielestä heikentäisi potilaan kykyä noudattaa tutkimusmenettelyjä.