Dubbele mTOR-remmer MLN0128 bij patiënten met gevorderde castratieresistente prostaatkanker (CRPC)

Om in deze studie te worden opgenomen, moeten patiënten histologisch bevestigde castratieresistente gemetastaseerde prostaatkanker hebben met bewijs van ziekteprogressie. Patiënten moeten in een gecastreerde staat zijn geweest, hetzij door orchidectomie, hetzij door GnRH-analogen. In detail moeten ze aan alle volgende criteria voldoen

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde prostaatkanker met progressieve metastatische ziekte op basis van een van de volgende: i) een stijging van PSA, ii) transaxiale beeldvorming, of iii) radionuclide botscan.

  1. PSA - minimaal 3 opeenvolgende stijgende niveaus, met een interval van ≥

     Tussen elke bepaling zit 1 week. De laatste bepaling dient een minimale waarde van ≥ 2 ng/ml te hebben en binnen twee weken voorafgaand aan inschrijving te zijn vastgesteld.

  2. Meetbare ziekte - patiënten die nieuwe of progressieve massa's van zacht weefsel vertonen op CT- of MRI-scans zoals gedefinieerd door de PCWG2-criteria21
  3. Radionuclide botscan - ten minste twee nieuwe metastatische laesies.
• Detecteerbare uitzaaiingen door middel van botscan, CT-scan of MRI.
• Doorlopende androgeendepletietherapie met een gonadotropine-afgevend hormoon (GnRH)-analoog of -remmer, of orchidectomie (d.w.z. chirurgische of medische castratie).

Voor patiënten die geen orchidectomie hebben ondergaan, moet er een plan zijn om gedurende de proef een effectieve GnRH-analoge therapie te behouden.

• Castratiespiegels van serumtestosteron < 50 ng/dL bepaald binnen 4 weken voorafgaand aan het starten van de behandeling.
• Patiënten die een anti-androgeen krijgen als onderdeel van hun eerstelijns hormonale therapie, moeten progressie van de ziekte van het anti-androgeen hebben laten zien voorafgaand aan inschrijving.
• Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken na het gebruik van androgeenreceptorantagonisten (d.w.z. flutamide, nilutamide, bicalutamide, enzalutamide); 5-α-reductaseremmers (d.w.z. finasteride, aminoglutethimide); abirateronacetaat; oestrogenen; nitrosourea, mitomycine C, isotypetherapie, ketoconazol, chemotherapie en andere farmacologische antikankertherapie voorafgaand aan het begin van de protocoltherapie.
• Er moeten ten minste 8 weken zijn verstreken na het gebruik van Strontium-89, Radium-223, Samarium-153 of immunotherapie (bijv. Provenge) voordat met de protocoltherapie wordt begonnen.

• Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken vanaf het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel voordat met de protocoltherapie wordt begonnen.

  A. Opmerking: eerdere behandeling met remmers van de PI3K/mTOR-route is verboden.

• Er moeten minimaal 4 weken zijn verstreken na een grote operatie.
• Toxiciteiten gerelateerd aan eerdere therapie moeten ofwel zijn teruggekeerd tot ≤ Graad 1, baseline of als onomkeerbaar worden beschouwd.
• Patiënten met behandelde, niet-progressieve epidurale ziekte komen in aanmerking.
• KPS-prestatiestatus 70-100% (50-60% is alleen toegestaan ​​als gevolg van botpijn)
• Ten minste 18 jaar oud, met een levensverwachting van ten minste 3 maanden.
• De patiënt moet bereid zijn zich aan de onderzoeksprocedures te houden.

• Bevindingen van fysieke en laboratoriumtests

  1. Adequate leverfunctie met serumbilirubine ≤ 1,5 keer de bovenste institutionele limieten van normaal (ULN), ALAT en ASAT ≤ 2,5 x ULN. Patiënten met een voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert kunnen worden ingeschreven als het totale bilirubine < 3 mg/dL is met overwegend indirect bilirubine
  2. Adequate nierfunctie met serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN.
  3. Adequate hematologische functie met absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500 cellen/mm3 en bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen/mm3 en hemoglobinewaarde ≥ 9 g/dl (Opmerking: patiënten bij wie de anemie is gecorrigeerd tot een hemoglobinewaarde ≥ 9 g/dl met bloedtransfusies zijn toegestaan ).
  4. Elektrolyten (waaronder kalium, natrium en serumcalcium gecorrigeerd voor albumine of geïoniseerd calcium) moeten binnen normale grenzen blijven.
• Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) niet meer dan 5 absolute procentpunten onder de institutionele norm van normaal zoals gemeten door middel van een echocardiogram (ECHO) of multiple gated acquisitie scan (MUGA) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (dwz als de instelling normaal is 50%, de LVEF van de proefpersoon kan zo laag zijn als 45% om in aanmerking te komen voor het onderzoek)

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de onderstaande criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

• Geschiedenis van, of huidig ​​​​bekende metastasen in de hersenen of onbehandelde ruggenmergcompressie;

• Geschiedenis van een andere maligniteit in de afgelopen 2 jaar, met uitzondering van het volgende:

  1. Adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker,
  2. Adequaat behandelde kanker in stadium I of II die momenteel in volledige remissie is, of een andere vorm van kanker die al ten minste 2 jaar in volledige remissie is;
• Voorafgaande behandeling met remmers van de PI3K/mTOR-route;

Diabetes mellitus onder actieve behandeling, of proefpersonen met een van de volgende:

1. Nuchtere bloedglucose (FBG) ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l), of

2. HbA1c ≥ 6,5%;

   • Gebruik van kruidenproducten die de PSA-waarden kunnen verlagen (d.w.z. zaagbladpalm) of systemische corticosteroïden die hoger zijn dan het equivalent van 10 mg prednison per dag gedurende de 4 weken voorafgaand aan de screening of van plan zijn een behandeling met bovenstaande te starten gedurende de gehele duur van de screening studie;
   • Elke voorgeschiedenis van instabiele angina pectoris, myocardinfarct, New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen en/of pulmonale hypertensie;
   • Significante actieve hart- en vaatziekten, waaronder:

A. Ongecontroleerde hoge bloeddruk (dwz systolische bloeddruk > 180 mmHg, diastolische bloeddruk > 95 mmHg) b. Graad 3 of hoger klepaandoening c. Graad 3 of hoger boezemfibrilleren d. Graad 3 of hoger bradycardie e. Endocarditis f. Longembolie g. Recent cerebrovasculair accident binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving

• Een vereiste voor positieve inotrope ondersteuning (exclusief digoxine) of ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen (inclusief atriale flutter/fibrillatie) binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening
• Een pacemaker of implanteerbare hartdefibrillator
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), gebaseerd op medische voorgeschiedenis (screeningslaboratoria om hiv-infectie uit te sluiten zijn niet vereist);
• Elke andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om zich aan de onderzoeksprocedures te houden, zou aantasten.