Inhibidor mTOR dual MLN0128 en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) avanzado

Para ser incluidos en este estudio, los pacientes deben tener cáncer de próstata metastásico resistente a la castración confirmado histológicamente con evidencia de progresión de la enfermedad. Los pacientes deben haber estado en estado de castración ya sea por orquiectomía o por análogos de GnRH. En detalle, deben cumplir con todos los siguientes criterios

Criterios de inclusión:

• Cáncer de próstata confirmado histológicamente con enfermedad metastásica progresiva en base a cualquiera de los siguientes: i) aumento del PSA, ii) imágenes transaxiales o iii) gammagrafía ósea con radionúclidos.

  1. PSA: un mínimo de 3 niveles ascendentes consecutivos, con un intervalo de ≥

     1 semana entre cada determinación. La última determinación debe tener un valor mínimo de ≥ 2 ng/mL y determinarse dentro de las dos semanas anteriores a la inscripción.

  2. Enfermedad medible: pacientes que muestran masas de tejido blando nuevas o progresivas en tomografías computarizadas o resonancias magnéticas según lo definido por los criterios PCWG221
  3. Gammagrafía ósea con radionúclidos: al menos dos nuevas lesiones metastásicas.
• Metástasis detectables mediante gammagrafía ósea, tomografía computarizada o resonancia magnética.
• Terapia continua de reducción de andrógenos con un análogo o inhibidor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), u orquiectomía (es decir, castración quirúrgica o médica).

Para los pacientes que no se han sometido a una orquiectomía, debe haber un plan para mantener una terapia eficaz con análogos de GnRH durante la duración del ensayo.

• Niveles de castración de testosterona sérica < 50 ng/dL determinados dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento.
• Los pacientes que reciben un antiandrógeno como parte de su terapia hormonal de primera línea deben haber mostrado una progresión de la enfermedad sin el antiandrógeno antes de la inscripción.
• Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde el uso de antagonistas de los receptores de andrógenos (es decir, flutamida, nilutamida, bicalutamida, enzalutamida); inhibidores de la 5-α reductasa (es decir, finasterida, aminoglutetimida); acetato de abiraterona; estrógenos; nitrosoureas, mitomicina C, terapia de isotipo, ketoconazol, quimioterapia y otra terapia farmacológica contra el cáncer antes de comenzar la terapia del protocolo.
• Deben haber transcurrido al menos 8 semanas desde el uso de estroncio-89, radio-223, samario-153 o inmunoterapia (p. ej., Provenge) antes de comenzar la terapia del protocolo.

• Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde el uso de cualquier agente en investigación antes de comenzar la terapia del protocolo.

  a. Nota: Prohibido el tratamiento previo con inhibidores de la vía PI3K/mTOR.

• Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la cirugía mayor.
• Las toxicidades relacionadas con la terapia anterior deben haber regresado a ≤ Grado 1, al inicio o considerarse irreversibles.
• Los pacientes con enfermedad epidural no progresiva tratada son elegibles.
• Estado funcional de KPS 70-100% (50-60% solo se permite si se debe a dolor óseo)
• Tener al menos 18 años de edad, con una expectativa de vida de al menos 3 meses.
• El paciente debe estar dispuesto a cumplir con los procedimientos del estudio.

• Hallazgos de exámenes físicos y de laboratorio

  1. Función hepática adecuada con bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces los límites institucionales superiores de la normalidad (LSN), ALT y AST ≤ 2,5 x LSN. Los pacientes con antecedentes de síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina total es < 3 mg/dl con predominio de la bilirrubina indirecta.
  2. Función renal adecuada con creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.
  3. Función hematológica adecuada con recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500 células/mm3 y plaquetas ≥ 100.000 células/mm3 y valor de hemoglobina ≥ 9 g/dL (Nota: se permiten pacientes cuya anemia se haya corregido a un valor de hemoglobina ≥ 9 g/dL con transfusiones de sangre). ).
  4. Los electrolitos (incluyendo potasio, sodio y calcio sérico corregido por albúmina o calcio ionizado) deben estar dentro de los límites normales.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) no más de 5 puntos porcentuales absolutos por debajo del estándar institucional de lo normal medido por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (es decir, si el normal es del 50 %, la FEVI del sujeto puede ser tan baja como del 45 % para ser elegible para el estudio)

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan con cualquiera de los criterios enumerados a continuación no serán elegibles para participar en el estudio:

• Antecedentes o metástasis actuales conocidas en el cerebro o compresión de la médula espinal no tratada;

• Antecedentes de otra neoplasia maligna en los 2 años anteriores, excepto por lo siguiente:

  1. Cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial,
  2. Cáncer en etapa I o II tratado adecuadamente y actualmente en remisión completa, o cualquier otro cáncer que haya estado en remisión completa durante al menos 2 años;
• Tratamiento previo con inhibidores de la vía PI3K/mTOR;

Diabetes mellitus en tratamiento activo, o sujetos con cualquiera de los siguientes:

1. Glucosa en sangre en ayunas (FBG) ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol/L), o

2. HbA1c ≥ 6,5 %;

   • Uso de productos a base de hierbas que pueden disminuir los niveles de PSA (es decir, palma enana americana) o corticosteroides sistémicos superiores al equivalente de 10 mg de prednisona por día durante las 4 semanas previas a la selección o planes para iniciar el tratamiento con los anteriores durante toda la duración de la estudiar;
   • Cualquier historial de angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) y/o hipertensión pulmonar;
   • Enfermedad cardiovascular activa significativa que incluye:

a. Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mmHg, presión arterial diastólica > 95 mmHg) b. Enfermedad valvular de grado 3 o superior c. Fibrilación auricular de grado 3 o superior d. Bradicardia de grado 3 o superior e. Endocarditis F. Embolia pulmonar g. Accidente cerebrovascular reciente dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción

• Un requerimiento de soporte inotrópico positivo (excluyendo digoxina) o arritmia cardíaca grave no controlada (incluyendo aleteo/fibrilación auricular) dentro de 1 año antes de la selección
• Un marcapasos o desfibrilador cardíaco implantable
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), según el historial médico (no se requieren análisis de laboratorio para descartar la infección por el VIH);
• Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, pueda afectar la capacidad del paciente para cumplir con los procedimientos del estudio.