Adavosertib a irinotekan hydrochlorid v léčbě mladších pacientů s recidivujícími nebo refrakterními pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologickou verifikaci malignity při původní diagnóze nebo relapsu s výjimkou pacientů s vnitřními nádory mozkového kmene, gliomy optické dráhy nebo pacientů s epifýzovými nádory a zvýšením cerebrospinálního moku (CSF) nebo sérových nádorových markerů včetně alfa-fetoproteinu nebo beta- lidský choriový gonadotropin (HCG)
• Část A: Pacienti s relabujícími nebo refrakterními solidními nádory, včetně pacientů s primárními nebo metastatickými nádory CNS
• Část B: Pacienti s relabujícím nebo refrakterním neuroblastomem
• Část C: Pacienti s relabujícím nebo refrakterním meduloblastomem nebo embryonálními tumory CNS formálně klasifikovanými jako PNET (pineoblastom, neuroblastom CNS, ganglioneuroblastom CNS, embryonální tumor s vícevrstevnými rozetami, meduloepiteliom, embryonální tumor CNS s rhabdoidními rysy a embryonální tumor CINI1] , není uvedeno jinak)
• Část D: Pacienti s relabujícím nebo refrakterním rabdomyosarkomem
• Část A: Pacienti musí mít tělesný povrch >= 0,35 m^2 v době zařazení do studie, pokud jsou zařazeni na úrovni dávek 1-5; pacienti musí mít v době zařazení do studie plochu povrchu těla >= 0,46 m^2, pokud jsou zařazeni na úrovni dávky 0
• Části B, C a D: Rozšíření fáze 2: Pacienti musí mít v době zařazení do studie povrch těla > 0,49 m^2 při doporučené dávce AZD-1775 ve fázi 2
• Část A: Pacienti musí mít buď měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
• Část B: Pacienti musí mít buď měřitelné onemocnění, nebo musí být hodnotitelní na MIBG odpověď bez průkazu kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) měřitelných lézí; pacienti s neuroblastomem pouze v kostní dřeni nejsou způsobilí
• Část C: Pacienti musí mít měřitelné onemocnění pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI)
• Část D: Pacienti musí mít měřitelnou nemoc pro část D
• Současný chorobný stav pacienta musí být takový, pro který není známa žádná kurativní terapie nebo terapie prokazatelně prodlužující přežití s ​​přijatelnou kvalitou života
• Karnofsky >= 50 % pro pacienty > 16 let a Lansky >= 50 pro pacienty =< 16 let; poznámka: neurologické deficity u pacientů s nádory CNS musí být relativně stabilní alespoň 7 dní před zařazením do studie; pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu
• Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové chemoterapie
• Nejméně 21 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie (42 dní, pokud byla předtím nitrosomočovina)
• Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Neulasta) nebo 7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor; u činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází; dobu trvání tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie
• Nejméně 7 dní po poslední dávce biologického přípravku; u činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází; dobu trvání tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie
• Nejméně 42 dní po dokončení jakéhokoli typu imunoterapie, např. nádorové vakcíny
• Od infuze lasové dávky protilátky musí uplynout >= 21 dní a toxicita související s předchozí protilátkovou terapií musí být obnovena na stupeň =< 1
• Nejméně 14 dní po lokální paliativní radiační terapii (XRT) (malý port); musí uplynout alespoň 150 dnů, pokud předchozí traumatické poranění mozku (TBI), kraniospinální XRT nebo pokud >= 50% ozáření pánve; musí uplynout alespoň 42 dní, pokud jiné podstatné záření kostní dřeně, včetně terapeutických dávek iobenguanu (MIBG)
• Infuze kmenových buněk bez TBI: žádné známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli a po transplantaci nebo infuzi kmenových buněk musí uplynout alespoň 84 dní
• Do této studie jsou vhodní pacienti dříve léčení irinotekanem
• U pacientů se solidními nádory bez známého postižení kostní dřeně: periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3
• Pro pacienty se solidními nádory bez známého postižení kostní dřeně: počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením do studie)
• Pro pacienty se solidními nádory bez známého postižení kostní dřeně: hemoglobin >= 8,0 g/dl (může dostávat transfuze červených krvinek [RBC])
• Pacienti se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně budou způsobilí pro studii za předpokladu, že splňují krevní obraz (mohou dostat transfuze za předpokladu, že není známo, že jsou refrakterní na transfuze červených krvinek nebo krevních destiček); tito pacienti nebudou hodnotitelní z hlediska hematologické toxicity; alespoň 2 z každé kohorty 3 pacientů musí být hodnotitelní na hematologickou toxicitu pro část A, část studie s eskalací dávky; pokud je pozorována hematologická toxicita omezující dávku, musí být hematologická toxicita vyhodnocena u všech dalších zařazených pacientů

• Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 nebo sérový kreatinin na základě věku/pohlaví takto:

  • Věk 1 až < 2 roky: 0,6 mg/dl
  • Věk 2 až < 6 let: 0,8 mg/dl
  • Věk 6 až < 10 let: 1 mg/dl
  • Věk 10 až < 13 let: 1,2 mg/dl
  • Věk 13 až < 16 let: 1,5 mg/dl (muži), 1,4 mg/dl (ženy)
  • Věk >= 16 let: 1,7 mg/dl (muži), 1,4 mg/dl (ženy)
• Bilirubin (součet konjugovaných + nekonjugovaných) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
• Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) =< 135 U/l; pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L
• Sérový albumin >= 2 g/dl
• Správný interval QT (QTc) =< 480 msec; Poznámka: Pacienti by se měli vyvarovat souběžné medikace, o které je známo nebo je podezření, že prodlužuje QTc interval nebo způsobuje torsades de pointes; pokud je to možné, měla by se zvážit alternativní činidla; pacienti, kteří dostávají léky prodlužující QTc, jsou způsobilí, pokud je lék nezbytný a nejsou k dispozici žádné alternativy
• Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud užívají antikonvulziva neindukující enzymy a jsou dobře kontrolováni
• Poruchy nervového systému (Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 5.0 [CTCAE v5.0]) vyplývající z předchozí terapie musí být =< stupeň 2, s výjimkou sníženého šlachového reflexu (DTR); jakýkoli stupeň DTR je způsobilý
• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas; souhlas, bude-li to vhodné, bude získán podle institucionálních směrnic
• Tkáňové bloky nebo diapozitivy musí být zaslány, pokud jsou k dispozici, s výjimkou; pokud tkáňové bloky nebo sklíčka nejsou k dispozici, musí být studijní židle informována před zápisem do studie
• Pacienti musí být schopni polykat tobolky

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy nemohou být zařazeny do této studie, protože zatím nejsou k dispozici žádné informace týkající se fetální nebo teratogenní toxicity u člověka; Těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menarchátu
• Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s používáním účinné dvoubariérové ​​antikoncepční metody po celou dobu trvání protokolární terapie a po dobu 3 měsíců (muži) a 1 měsíce (ženy) po vysazení studovaného léku
• Pacienti užívající kortikosteroidy, kteří nedostávali stabilní nebo snižující se dávku kortikosteroidů po dobu alespoň 7 dnů před zařazením, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný hodnocený lék, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protinádorová léčiva, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří v současné době užívají léky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory a/nebo induktory cytochromu P450, rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4) nebo citlivých substrátů CYP3A4 a substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozsahem, nejsou způsobilí; použití aprepitantu jako antiemetika je zakázáno kvůli časným údajům o lékových interakcích prokazujících zvýšenou expozici AZD1775 (MK-1775); je třeba postupovat opatrně při současném podávání AZD1755 (MK-1775) a látek, které jsou citlivými substráty cytochromu P450, rodiny 2, podrodiny C, polypeptidu 8 (CYP2C8), 2C9 a 2C19 nebo substrátů tohoto enzymu s úzkým terapeutickým rozmezím, stejně jako látky, které jsou inhibitory nebo substráty permeabilního glykoproteinu (P-gp)
• Pacienti, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná činidla k prevenci reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně, nejsou způsobilí pro tuto studii
• Pacienti nesmějí dostávat enzymy indukující antikonvulziva alespoň 14 dní před zařazením do studie
• Pacienti s onemocněním srdce probíhajícím nebo v posledních 6 měsících (např. městnavé srdeční selhání, akutní infarkt myokardu, významné nekontrolované arytmie) nejsou způsobilé pro tuto studii
• Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci solidních orgánů, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí
• Pacienti s anamnézou alergické reakce na irinotekan, cefalosporiny nebo závažnou alergií na penicilin nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří nejsou schopni spolknout tobolky celé, nejsou způsobilí; podávání nazogastrickou nebo žaludeční (G) sondou není povoleno