Adawosertib i chlorowodorek irynotekanu w leczeniu młodszych pacjentów z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci musieli mieć histologiczną weryfikację złośliwości w momencie pierwotnego rozpoznania lub nawrotu, z wyjątkiem pacjentów z guzami pnia mózgu, glejakami nerwu wzrokowego lub pacjentami z guzami szyszynki i podwyższonym poziomem płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) lub markerów nowotworowych w surowicy, w tym alfa-fetoproteiny lub beta- ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG)
• Część A: Pacjenci z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi, w tym pacjenci z pierwotnymi lub przerzutowymi guzami OUN
• Część B: Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie nerwiakiem niedojrzałym
• Część C: Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie rdzeniakiem lub guzami zarodkowymi OUN formalnie sklasyfikowanymi jako PNET (szyszyniak, nerwiak niedojrzały OUN, nerwiak zarodkowy OUN, guz zarodkowy z wielowarstwowymi rozetami, rdzeniak, guz zarodkowy OUN z cechami rabdoidalnymi [nienaruszony INI1] i guz zarodkowy OUN , nie określono inaczej)
• Część D: Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym
• Część A: Powierzchnia ciała pacjentów musi być >= 0,35 m^2 w momencie włączenia do badania, jeśli kwalifikuje się do dawki na poziomie 1-5; powierzchnia ciała pacjentów musi być >= 0,46 m^2 w momencie włączenia do badania, jeśli włączono dawkę na poziomie 0
• Części B, C i D: Ekspansja fazy 2: W momencie włączenia do badania powierzchnia ciała pacjentów musi wynosić > 0,49 m^2 przy zalecanej dawce AZD-1775 fazy 2
• Część A: Pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę
• Część B: Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę lub muszą być oceniani pod kątem odpowiedzi MIBG bez dowodów na mierzalne zmiany w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST); pacjenci z nerwiakiem niedojrzałym tylko w szpiku kostnym nie kwalifikują się
• Część C: Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI)
• Część D: Dla części D pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę
• Obecny stan chorobowy pacjenta musi być taki, dla którego nie jest znana terapia lecznicza lub terapia, której udowodniono, że przedłuża przeżycie z akceptowalną jakością życia
• Karnofsky >= 50% dla pacjentów > 16 lat i Lansky >= 50 dla pacjentów = < 16 lat; uwaga: deficyty neurologiczne u pacjentów z guzami OUN muszą być stosunkowo stabilne przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania; pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny sprawności
• Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z ostrych toksycznych skutków wszystkich wcześniejszych chemioterapii przeciwnowotworowych
• Co najmniej 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika)
• Co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. Neulasta) lub 7 dni dla krótko działającego czynnika wzrostu; w przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane; czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania
• Co najmniej 7 dni po ostatniej dawce środka biologicznego; w przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane; czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania
• Co najmniej 42 dni po zakończeniu jakiegokolwiek rodzaju immunoterapii, np. szczepionki przeciwnowotworowe
• >= 21 dni musi upłynąć od wlewu laserowej dawki przeciwciała, a toksyczność związana z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi zostać cofnięta do stopnia =< 1
• Co najmniej 14 dni po miejscowej radioterapii paliatywnej (XRT) (mały port); musi upłynąć co najmniej 150 dni, jeśli wcześniej doszło do urazowego uszkodzenia mózgu (TBI), czaszkowo-rdzeniowego XRT lub >= 50% napromieniowania miednicy; muszą upłynąć co najmniej 42 dni, jeśli inne istotne promieniowanie szpiku kostnego, w tym terapeutyczne dawki jobenguanu (MIBG)
• Infuzja komórek macierzystych bez TBI: brak dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi i co najmniej 84 dni muszą upłynąć od przeszczepu lub infuzji komórek macierzystych
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci leczeni wcześniej irynotekanem
• Dla pacjentów z guzami litymi bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) >= 1000/mm^3
• Dla pacjentów z guzami litymi bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego: liczba płytek krwi >= 100 000/mm^3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako nieotrzymująca transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania)
• Dla pacjentów z guzami litymi bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego: hemoglobina >= 8,0 g/dl (może otrzymać transfuzję krwinek czerwonych [RBC])
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego będą kwalifikować się do badania pod warunkiem, że uzyskają wyniki morfologii krwi (mogą otrzymywać transfuzje, pod warunkiem że nie są oporni na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi); u tych pacjentów nie będzie można ocenić toksyczności hematologicznej; co najmniej 2 z każdej kohorty 3 pacjentów musi nadawać się do oceny toksyczności hematologicznej w części A, części badania dotyczącej zwiększania dawki; jeśli zostanie zaobserwowana toksyczność hematologiczna ograniczająca dawkę, wszyscy kolejni włączani pacjenci muszą być poddani ocenie pod kątem toksyczności hematologicznej

• Klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 lub stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób:

  • Wiek od 1 do < 2 lat: 0,6 mg/dl
  • Wiek od 2 do < 6 lat: 0,8 mg/dl
  • Wiek od 6 do < 10 lat: 1 mg/dl
  • Wiek od 10 do < 13 lat: 1,2 mg/dl
  • Wiek od 13 do < 16 lat: 1,5 mg/dl (mężczyźni), 1,4 mg/dl (kobiety)
  • Wiek >= 16 lat: 1,7 mg/dL (mężczyźni), 1,4 mg/dL (kobiety)
• Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
• Stężenie transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) w surowicy (aminotransferaza alaninowa [ALT]) =< 135 j./l; dla celów tego badania ULN dla SGPT wynosi 45 U/l
• Albumina surowicy >= 2 g/dl
• Prawidłowy odstęp QT (QTc) =< 480 ms; Uwaga: Pacjenci powinni unikać jednoczesnego stosowania leków, o których wiadomo lub podejrzewa się, że wydłużają odstęp QTc lub powodują częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes; jeśli to możliwe, należy rozważyć agentów alternatywnych; pacjenci otrzymujący leki wydłużające odstęp QTc kwalifikują się, jeśli lek jest konieczny i nie są dostępne żadne alternatywy
• Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą być włączeni do badania, jeśli przyjmują leki przeciwdrgawkowe nieindukujące enzymów i są dobrze kontrolowani
• Zaburzenia układu nerwowego (Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 5.0 [CTCAE v5.0]) wynikające z wcześniejszej terapii muszą być =< stopnia 2, z wyjątkiem osłabienia odruchu ścięgnistego (DTR); kwalifikuje się każdy stopień DTR
• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą podpisać pisemną świadomą zgodę; zgoda, w stosownych przypadkach, zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji
• Bloczki lub preparaty tkankowe należy przesłać, jeśli są dostępne, z wyjątkami; jeśli bloki tkanek lub preparaty są niedostępne, przed włączeniem do badania należy powiadomić o tym kierownika badania
• Pacjenci muszą być w stanie połykać kapsułki

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie mogą być objęte tym badaniem, ponieważ nie ma jeszcze dostępnych informacji dotyczących toksyczności dla ludzkiego płodu lub toksyczności teratogennej; u dziewcząt po menarchii należy wykonać testy ciążowe
• Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że wyrazili zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji z podwójną barierą przez cały czas trwania terapii zgodnej z protokołem oraz przez 3 miesiące (mężczyźni) i 1 miesiąc (kobiety) po odstawieniu badanego leku
• Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów w stałej lub zmniejszającej się dawce przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki będące silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami i/lub induktorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4) lub wrażliwych substratów CYP3A4 i substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, nie kwalifikują się; stosowanie aprepitantu jako środka przeciwwymiotnego jest zabronione ze względu na wczesne dane dotyczące interakcji lekowych wykazujące zwiększoną ekspozycję na AZD1775 (MK-1775); należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania AZD1755 (MK-1775) i środków będących wrażliwymi substratami cytochromu P450, rodziny 2, podrodziny C, polipeptydu 8 (CYP2C8), 2C9 i 2C19 lub substratów tego enzymu o wąskim zakresie terapeutycznym, a także środki będące inhibitorami lub substratami przepuszczalności glikoproteiny (P-gp)
• Pacjenci otrzymujący cyklosporynę, takrolimus lub inne leki w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi po przeszczepie szpiku kostnego nie kwalifikują się do tego badania
• Pacjenci nie mogą otrzymywać leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy przez co najmniej 14 dni przed włączeniem
• Pacjenci z chorobami serca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy (np. zastoinowa niewydolność serca, ostry zawał mięśnia sercowego, znaczne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca) nie kwalifikują się do tego badania
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeszczep narządu miąższowego, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się
• Pacjenci z historią reakcji alergicznej na irynotekan, cefalosporyny lub ciężką alergią na penicylinę nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek w całości, nie kwalifikują się; wprowadzenie sondy nosowo-żołądkowej lub żołądkowej (G) jest niedozwolone