Adavosertib et chlorhydrate d'irinotécan dans le traitement de patients plus jeunes atteints de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir eu une vérification histologique de la malignité lors du diagnostic initial ou de la rechute, sauf chez les patients atteints de tumeurs intrinsèques du tronc cérébral, de gliomes des voies optiques ou de patients atteints de tumeurs pinéales et d'élévations du liquide céphalo-rachidien (LCR) ou des marqueurs tumoraux sériques, y compris l'alpha-fœtoprotéine ou la bêta- gonadotrophine chorionique humaine (HCG)
• Partie A : Patients atteints de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires, y compris les patients atteints de tumeurs primaires ou métastatiques du SNC
• Partie B : Patients atteints d'un neuroblastome récidivant ou réfractaire
• Partie C : Patients atteints de médulloblastome récidivant ou réfractaire ou de tumeurs embryonnaires du SNC officiellement classées comme PNET (pinéoblastome, neuroblastome du SNC, ganglioneuroblastome du SNC, tumeur embryonnaire avec rosettes multicouches, médulloépithéliome, tumeur embryonnaire du SNC avec caractéristiques rhabdoïdes [INI1 intact] et tumeur embryonnaire du SNC , Sauf indication contraire)
• Partie D : Patients atteints de rhabdomyosarcome récidivant ou réfractaire
• Partie A : Les patients doivent avoir une surface corporelle >= 0,35 m^2 au moment de l'inscription à l'étude s'ils sont inscrits aux niveaux de dose 1 à 5 ; les patients doivent avoir une surface corporelle>= 0,46 m ^ 2 au moment de l'inscription à l'étude s'ils sont inscrits au niveau de dose 0
• Parties B, C et D : Expansion de la phase 2 : les patients doivent avoir une surface corporelle > 0,49 m^2 au moment de l'inscription à l'étude à la dose recommandée de phase 2 d'AZD-1775
• Partie A : Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable
• Partie B : Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou doivent être évaluables pour la réponse MIBG sans preuve de lésions mesurables selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) ; les patients atteints de neuroblastome dans la moelle osseuse uniquement ne sont pas éligibles
• Partie C : Les patients doivent avoir une maladie mesurable par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM)
• Partie D : Les patients doivent avoir une maladie mesurable pour la partie D
• L'état actuel de la maladie du patient doit être un état pour lequel il n'y a pas de traitement curatif connu ou de traitement prouvé pour prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable
• Karnofsky >= 50% pour les patients > 16 ans et Lansky >= 50 pour les patients =< 16 ans ; remarque : les déficits neurologiques chez les patients atteints de tumeurs du SNC doivent avoir été relativement stables pendant au moins 7 jours avant l'inscription à l'étude ; les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance
• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies anticancéreuses antérieures
• Au moins 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive (42 jours si antécédent de nitrosourée)
• Au moins 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par ex. Neulasta) ou 7 jours pour le facteur de croissance à courte durée d'action ; pour les agents ayant des événements indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la durée pendant laquelle les événements indésirables sont connus ; la durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude
• Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique ; pour les agents ayant des événements indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la durée pendant laquelle les événements indésirables sont connus ; la durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude
• Au moins 42 jours après la fin de tout type d'immunothérapie, par ex. vaccins contre les tumeurs
• >= 21 jours doivent s'être écoulés depuis la perfusion de la dose lase d'anticorps, et la toxicité liée à un traitement antérieur par anticorps doit être récupérée au grade =< 1
• Au moins 14 jours après la radiothérapie palliative locale (XRT) (petit port); au moins 150 jours doivent s'être écoulés en cas de traumatisme crânien antérieur (TBI), XRT craniospinal ou si >= 50 % de rayonnement du bassin ; au moins 42 jours doivent s'être écoulés si d'autres rayonnements substantiels de la moelle osseuse, y compris des doses thérapeutiques d'iobenguane (MIBG)
• Perfusion de cellules souches sans TBI : aucun signe de maladie active du greffon contre l'hôte et au moins 84 jours doivent s'être écoulés après la greffe ou la perfusion de cellules souches
• Les patients précédemment traités par l'irinotécan sont éligibles pour cette étude
• Pour les patients atteints de tumeurs solides sans atteinte connue de la moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) > 1 000/mm^3
• Pour les patients atteints de tumeurs solides sans atteinte connue de la moelle osseuse : numération plaquettaire > 100 000/mm^3 (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription)
• Pour les patients atteints de tumeurs solides sans atteinte connue de la moelle osseuse : hémoglobine >= 8,0 g/dL (peut recevoir des transfusions de globules rouges [RBC])
• Les patients atteints d'une maladie métastatique connue de la moelle osseuse seront éligibles pour l'étude à condition qu'ils répondent aux numérations globulaires (peuvent recevoir des transfusions à condition qu'ils ne soient pas connus pour être réfractaires aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes); ces patients ne seront pas évaluables pour la toxicité hématologique ; au moins 2 de chaque cohorte de 3 patients doivent être évaluables pour la toxicité hématologique pour la partie A, la partie d'escalade de dose de l'étude ; si une toxicité hématologique limitant la dose est observée, tous les patients suivants inscrits doivent être évaluables pour la toxicité hématologique

• Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2 ou une créatinine sérique basée sur l'âge/sexe comme suit :

  • Âge 1 à < 2 ans : 0,6 mg/dL
  • Âge 2 à < 6 ans : 0,8 mg/dL
  • Âge 6 à < 10 ans : 1 mg/dL
  • Âge 10 à < 13 ans : 1,2 mg/dL
  • De 13 à < 16 ans : 1,5 mg/dL (hommes), 1,4 mg/dL (femmes)
  • Âge >= 16 ans : 1,7 mg/dL (hommes), 1,4 mg/dL (femmes)
• Bilirubine (somme de conjugué + non conjugué) =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• Glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) (alanine aminotransférase [ALT]) = < 135 U/L ; aux fins de cette étude, la LSN pour le SGPT est de 45 U/L
• Albumine sérique >= 2 g/dL
• Intervalle QT correct (QTc) =< 480 ms ; Remarque : Les patients doivent éviter les médicaments concomitants connus ou suspectés d'allonger l'intervalle QTc ou de provoquer des torsades de pointes ; si possible, des agents alternatifs doivent être envisagés ; les patients qui reçoivent des médicaments qui prolongent l'intervalle QTc sont éligibles si le médicament est nécessaire et qu'aucune alternative n'est disponible
• Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être recrutés s'ils sont sous anticonvulsivants non enzymatiques et bien contrôlés
• Les troubles du système nerveux (Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 [CTCAE v5.0]) résultant d'un traitement antérieur doivent être =< grade 2, à l'exception d'une diminution du réflexe tendineux (DTR) ; n'importe quel grade de DTR est éligible
• Tous les patients et/ou leurs parents ou représentants légalement autorisés doivent signer un consentement éclairé écrit ; l'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles
• Des blocs de tissus ou des lames doivent être envoyés si disponibles, avec des exclusions ; si les blocs de tissus ou les lames ne sont pas disponibles, le directeur de l'étude doit être informé avant l'inscription à l'étude
• Les patients doivent pouvoir avaler des gélules

Critère d'exclusion:

• Les femmes enceintes ou allaitantes ne peuvent pas être incluses dans cette étude car il n'y a pas encore d'informations disponibles concernant les toxicités fœtales ou tératogènes humaines ; des tests de grossesse doivent être obtenus chez les filles post-ménarchiques
• Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser une méthode contraceptive à double barrière efficace pendant toute la durée du protocole thérapeutique et pendant 3 mois (hommes) et 1 mois (femmes) après l'arrêt du médicament à l'étude
• Les patients recevant des corticostéroïdes qui n'ont pas reçu une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant l'inscription ne sont pas éligibles
• Les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles
• Les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles
• Les patients qui reçoivent actuellement des médicaments qui sont des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants ou modérés du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) ou des substrats sensibles du CYP3A4 et des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite ne sont pas éligibles ; l'utilisation de l'aprépitant comme antiémétique est interdite en raison des premières données d'interaction médicamenteuse démontrant une exposition accrue à l'AZD1775 (MK-1775) ; la prudence s'impose en cas d'administration concomitante d'AZD1755 (MK-1775) et d'agents qui sont des substrats sensibles du cytochrome P450, famille 2, sous-famille C, polypeptide 8 (CYP2C8), 2C9 et 2C19, ou des substrats de cette enzyme à marge thérapeutique étroite, ainsi que des agents inhibiteurs ou substrats de la glycoprotéine de perméabilité (P-gp)
• Les patients qui reçoivent de la cyclosporine, du tacrolimus ou d'autres agents pour prévenir la maladie du greffon contre l'hôte après une greffe de moelle osseuse ne sont pas éligibles pour cet essai
• Les patients ne doivent pas avoir reçu d'anticonvulsivants inducteurs enzymatiques pendant au moins 14 jours avant l'inscription
• Les patients atteints de maladies cardiaques en cours ou au cours des 6 derniers mois (par ex. insuffisance cardiaque congestive, infarctus aigu du myocarde, arythmies significatives non contrôlées) ne sont pas éligibles pour cet essai
• Les patients qui ont une infection non contrôlée ne sont pas éligibles
• Les patients ayant déjà reçu une transplantation d'organe solide ne sont pas éligibles
• Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude ne sont pas éligibles
• Les patients ayant des antécédents de réaction allergique à l'irinotécan, aux céphalosporines ou une allergie grave à la pénicilline ne sont pas éligibles
• Les patients incapables d'avaler des gélules entières ne sont pas éligibles ; l'administration d'une sonde nasogastrique ou gastrique (G) n'est pas autorisée