Adavosertib e irinotecán clorhidrato en el tratamiento de pacientes más jóvenes con tumores sólidos en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el momento del diagnóstico original o recaída, excepto en pacientes con tumores intrínsecos del tronco encefálico, gliomas de la vía óptica o pacientes con tumores pineales y elevaciones del líquido cefalorraquídeo (LCR) o marcadores tumorales séricos, incluidos alfa-fetoproteína o beta- gonadotropina coriónica humana (HCG)
• Parte A: pacientes con tumores sólidos en recaída o refractarios, incluidos pacientes con tumores del SNC primarios o metastásicos
• Parte B: Pacientes con neuroblastoma en recaída o refractario
• Parte C: Pacientes con meduloblastoma refractario o en recaída o tumores embrionarios del SNC clasificados formalmente como PNET (pineoblastoma, neuroblastoma del SNC, ganglioneuroblastoma del SNC, tumor embrionario con rosetas multicapa, meduloepitelioma, tumor embrionario del SNC con características rabdoides [INI1 intacto] y tumor embrionario del SNC , de otro modo no está especificado)
• Parte D: pacientes con rabdomiosarcoma en recaída o refractario
• Parte A: los pacientes deben tener un área de superficie corporal >= 0,35 m^2 en el momento de la inscripción en el estudio si se inscriben en los niveles de dosis 1-5; los pacientes deben tener un área de superficie corporal >= 0,46 m^2 en el momento de la inscripción en el estudio si se inscriben en el nivel de dosis 0
• Partes B, C y D: expansión de fase 2: los pacientes deben tener un área de superficie corporal de > 0,49 m^2 en el momento de la inscripción en el estudio con la dosis recomendada de fase 2 de AZD-1775
• Parte A: los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable
• Parte B: los pacientes deben tener una enfermedad medible o deben ser evaluables para la respuesta MIBG sin evidencia de lesiones medibles de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST); los pacientes con neuroblastoma solo en la médula ósea no son elegibles
• Parte C: los pacientes deben tener una enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN)
• Parte D: los pacientes deben tener una enfermedad medible para la Parte D
• El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 años y Lansky >= 50 para pacientes =< 16 años; nota: los déficits neurológicos en pacientes con tumores del SNC deben haber sido relativamente estables durante al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio; Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia anticancerígena anterior.
• Al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si nitrosourea previa)
• Al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. Neulasta) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta; para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos; la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio
• Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico; para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos; la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio
• Al menos 42 días después de la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores
• Deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la dosis láser de anticuerpo, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse a un grado =< 1
• Al menos 14 días después de la radioterapia paliativa local (XRT) (puerto pequeño); deben haber transcurrido al menos 150 días en caso de lesión cerebral traumática (TBI) previa, XRT craneoespinal o si >= 50% de radiación de la pelvis; deben haber transcurrido al menos 42 días si hay otra radiación sustancial de la médula ósea, incluidas las dosis terapéuticas de iobenguano (MIBG)
• Infusión de células madre sin TBI: sin evidencia de enfermedad injerto contra huésped activa y deben haber transcurrido al menos 84 días después del trasplante o la infusión de células madre
• Los pacientes tratados previamente con irinotecan son elegibles para este estudio
• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/mm^3
• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea: recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (independiente de la transfusión, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción)
• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea: hemoglobina >= 8,0 g/dL (pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos [RBC])
• Los pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea serán elegibles para el estudio siempre que cumplan con los conteos sanguíneos (pueden recibir transfusiones siempre que no se sepa que son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas); estos pacientes no serán evaluables por toxicidad hematológica; al menos 2 de cada cohorte de 3 pacientes deben ser evaluables para toxicidad hematológica para la Parte A, la parte de aumento de dosis del estudio; si se observa toxicidad hematológica limitante de la dosis, todos los pacientes inscritos subsiguientes deben ser evaluables para toxicidad hematológica

• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 o una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

  • Edad 1 a < 2 años: 0,6 mg/dL
  • Edad 2 a < 6 años: 0,8 mg/dL
  • De 6 a < 10 años: 1 mg/dL
  • De 10 a < 13 años: 1,2 mg/dL
  • De 13 a < 16 años: 1,5 mg/dL (hombres), 1,4 mg/dL (mujeres)
  • Edad >= 16 años: 1,7 mg/dL (hombres), 1,4 mg/dL (mujeres)
• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) =< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• Glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 135 U/L; para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L
• Albúmina sérica >= 2 g/dL
• Intervalo QT correcto (QTc) =< 480 mseg; Nota: Los pacientes deben evitar la medicación concomitante conocida o sospechosa de prolongar el intervalo QTc o causar torsades de pointes; si es posible, se deben considerar agentes alternativos; los pacientes que están recibiendo medicamentos que prolongan el QTc son elegibles si el medicamento es necesario y no hay alternativas disponibles
• Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si reciben anticonvulsivos que no inducen enzimas y están bien controlados.
• Los trastornos del sistema nervioso (Criterios de terminología común para eventos adversos versión 5.0 [CTCAE v5.0]) resultantes de una terapia previa deben ser =< grado 2, con la excepción de la disminución del reflejo tendinoso (DTR); cualquier grado de DTR es elegible
• Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito; el asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con los lineamientos institucionales
• Se deben enviar bloques de tejido o portaobjetos si están disponibles, con exclusiones; si los bloques de tejido o los portaobjetos no están disponibles, se debe notificar al presidente del estudio antes de la inscripción en el estudio
• Los pacientes deben poder tragar las cápsulas.

Criterio de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no pueden participar en este estudio ya que aún no hay información disponible sobre toxicidad fetal o teratogénica en humanos; Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas posmenárquicas.
• Los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz de doble barrera durante toda la terapia del protocolo y durante 3 meses (hombres) y 1 mes (mujeres) después de la interrupción del fármaco del estudio.
• Los pacientes que reciben corticosteroides que no han estado en una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles
• Los pacientes que actualmente están recibiendo otro fármaco en investigación no son elegibles
• Los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles
• Los pacientes que actualmente reciben medicamentos que son inhibidores y/o inductores fuertes o moderados del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) o sustratos sensibles de CYP3A4 y sustratos de CYP3A4 con un rango terapéutico estrecho no son elegibles; el uso de aprepitant como antiemético está prohibido debido a los primeros datos de interacción de medicamentos que demuestran una mayor exposición a AZD1775 (MK-1775); se debe tener precaución con la administración concomitante de AZD1755 (MK-1775) y agentes que son sustratos sensibles del citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 8 (CYP2C8), 2C9 y 2C19, o sustratos de esta enzima con rangos terapéuticos estrechos. así como agentes que son inhibidores o sustratos de la glicoproteína de permeabilidad (P-gp)
• Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes no deben haber recibido anticonvulsivos inductores de enzimas durante al menos 14 días antes de la inscripción.
• Pacientes con enfermedades cardíacas en curso o en los últimos 6 meses (p. insuficiencia cardíaca congestiva, infarto agudo de miocardio, arritmias significativas no controladas) no son elegibles para este ensayo
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles
• Los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido anterior no son elegibles
• No son elegibles los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
• Los pacientes con antecedentes de reacción alérgica al irinotecán, las cefalosporinas o una alergia grave a la penicilina no son elegibles.
• Los pacientes que no pueden tragar las cápsulas enteras no son elegibles; No se permite la administración por sonda nasogástrica o gástrica (G)