Adavosertib en irinotecanhydrochloride bij de behandeling van jongere patiënten met recidiverende of refractaire vaste tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologische verificatie van maligniteit hebben gehad bij de oorspronkelijke diagnose of recidief, behalve bij patiënten met intrinsieke hersenstamtumoren, oogzenuwgliomen of patiënten met pijnappelkliertumoren en verhogingen van cerebrospinaal vocht (CSF) of serumtumormarkers waaronder alfa-fetoproteïne of bèta- humaan choriongonadotrofine (HCG)
• Deel A: Patiënten met recidiverende of refractaire solide tumoren, inclusief patiënten met primaire of gemetastaseerde CZS-tumoren
• Deel B: Patiënten met gerecidiveerd of refractair neuroblastoom
• Deel C: Patiënten met gerecidiveerd of refractair medulloblastoom of CZS-embryonale tumoren formeel geclassificeerd als PNET (pineoblastoom, CZS-neuroblastoom, CZS-ganglioneuroblastoom, embryonale tumor met meerlagige rozetten, medulloepithelioom, CZS-embryonale tumor met rhabdoïde kenmerken [INI1 intact] en CZS-embryonale tumor , niet anders gespecificeerd)
• Deel D: Patiënten met recidiverend of refractair rabdomyosarcoom
• Deel A: Patiënten moeten een lichaamsoppervlak van >= 0,35 m^2 hebben op het moment van inschrijving voor het onderzoek als ze zich inschrijven voor dosisniveaus 1-5; patiënten moeten een lichaamsoppervlak >= 0,46 m^2 hebben op het moment van inschrijving voor het onderzoek als ze zich inschrijven op dosisniveau 0
• Delen B, C en D: Fase 2-uitbreiding: Patiënten moeten een lichaamsoppervlak van > 0,49 m^2 hebben op het moment van inschrijving voor het onderzoek bij de aanbevolen fase 2-dosis van AZD-1775
• Deel A: Patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben
• Deel B: Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben of moeten kunnen worden beoordeeld op MIBG-respons zonder bewijs van meetbare laesies van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST); patiënten met alleen neuroblastoom in het beenmerg komen niet in aanmerking
• Deel C: Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben door middel van computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)
• Deel D: Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben voor Deel D
• De huidige ziektetoestand van de patiënt moet er een zijn waarvoor geen curatieve therapie bekend is of een therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt met een aanvaardbare kwaliteit van leven
• Karnofsky >= 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky >= 50 voor patiënten =< 16 jaar; opmerking: neurologische stoornissen bij patiënten met CZS-tumoren moeten gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving relatief stabiel zijn geweest; patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd
• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere kankerbestrijdende chemotherapie
• Ten minste 21 dagen na de laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie (42 dagen indien eerder nitroso-ureum)
• Ten minste 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. Neulasta) of 7 dagen voor kortwerkende groeifactor; voor middelen waarvan bekend is dat er bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn; de duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden besproken
• Ten minste 7 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel; voor middelen waarvan bekend is dat er bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn; de duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden besproken
• Ten minste 42 dagen na voltooiing van een type immunotherapie, b.v. tumor vaccins
• >= Er moeten 21 dagen zijn verstreken na de infusie van de laatste dosis antilichaam en de toxiciteit gerelateerd aan eerdere antilichaamtherapie moet zijn hersteld tot graad =< 1
• Minimaal 14 dagen na lokale palliatieve radiotherapie (XRT) (kleine poort); er moeten minimaal 150 dagen zijn verstreken bij eerder traumatisch hersenletsel (TBI), craniospinale XRT of bij >= 50% bestraling van het bekken; er moeten ten minste 42 dagen zijn verstreken als andere substantiële beenmergbestraling, inclusief therapeutische doses iobenguaan (MIBG)
• Stamcelinfusie zonder TBI: geen bewijs van actieve graft-versus-hostziekte en er moeten ten minste 84 dagen zijn verstreken na transplantatie of stamcelinfusie
• Patiënten die eerder met irinotecan zijn behandeld, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met solide tumoren zonder bekende betrokkenheid van het beenmerg: perifere absolute neutrofielentelling (ANC) >= 1000/mm^3
• Voor patiënten met solide tumoren zonder bekende betrokkenheid van het beenmerg: aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 (onafhankelijk van transfusie, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving)
• Voor patiënten met solide tumoren zonder bekende betrokkenheid van het beenmerg: hemoglobine >= 8,0 g/dl (kunnen transfusies met rode bloedcellen [RBC] krijgen)
• Patiënten met bekende beenmergmetastasen komen in aanmerking voor onderzoek op voorwaarde dat ze voldoen aan de bloedtellingen (kunnen transfusies krijgen op voorwaarde dat niet bekend is dat ze ongevoelig zijn voor transfusies van rode bloedcellen of bloedplaatjes); deze patiënten kunnen niet worden beoordeeld op hematologische toxiciteit; ten minste 2 van elk cohort van 3 patiënten moeten evalueerbaar zijn op hematologische toxiciteit voor deel A, het dosisescalatiegedeelte van het onderzoek; als dosisbeperkende hematologische toxiciteit wordt waargenomen, moeten alle volgende geïncludeerde patiënten beoordeeld kunnen worden op hematologische toxiciteit

• Creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 of een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

  • Leeftijd 1 tot < 2 jaar: 0,6 mg/dL
  • Leeftijd 2 tot < 6 jaar: 0,8 mg/dL
  • Leeftijd 6 tot < 10 jaar: 1 mg/dL
  • Leeftijd 10 tot < 13 jaar: 1,2 mg/dL
  • Leeftijd 13 tot < 16 jaar: 1,5 mg/dL (mannen), 1,4 mg/dL (vrouwen)
  • Leeftijd >= 16 jaar: 1,7 mg/dL (mannen), 1,4 mg/dL (vrouwen)
• Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• Serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) (alanineaminotransferase [ALT]) =< 135 U/L; voor dit onderzoek is de ULN voor SGPT 45 U/L
• Serumalbumine >= 2 g/dL
• Correct QT-interval (QTc) =< 480 msec; Opmerking: patiënten moeten gelijktijdige medicatie vermijden waarvan bekend is of vermoed wordt dat deze het QTc-interval verlengt of torsades de pointes veroorzaakt; indien mogelijk moeten alternatieve middelen worden overwogen; patiënten die medicijnen krijgen die de QTc verlengen, komen in aanmerking als het medicijn nodig is en er geen alternatieven beschikbaar zijn
• Patiënten met epilepsie kunnen worden ingeschreven als ze niet-enzyminducerende anticonvulsiva gebruiken en goed onder controle zijn
• Zenuwstelselaandoeningen (Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5.0 [CTCAE v5.0]) als gevolg van eerdere therapie moeten =< graad 2 zijn, met uitzondering van verminderde peesreflex (DTR); elke graad van DTR komt in aanmerking
• Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen; instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de institutionele richtlijnen
• Weefselblokken of objectglaasjes moeten worden verzonden, indien beschikbaar, met uitsluitingen; als weefselblokken of objectglaasjes niet beschikbaar zijn, moet de studiestoel voorafgaand aan de studie-inschrijving op de hoogte worden gebracht
• Patiënten moeten capsules kunnen doorslikken

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven mogen niet deelnemen aan deze studie omdat er nog geen informatie beschikbaar is over menselijke foetale of teratogene toxiciteit; zwangerschapstesten moeten worden verkregen bij meisjes die postmenarchaal zijn
• Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze hebben ingestemd met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode met dubbele barrière voor de gehele duur van de protocoltherapie en gedurende 3 maanden (mannen) en 1 maand (vrouwen) na stopzetting van de studiemedicatie
• Patiënten die corticosteroïden krijgen en die gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving geen stabiele of afnemende dosis corticosteroïden hebben gebruikt, komen niet in aanmerking
• Patiënten die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel krijgen, komen niet in aanmerking
• Patiënten die momenteel andere antikankermiddelen krijgen, komen niet in aanmerking
• Patiënten die momenteel geneesmiddelen krijgen die sterke of matige remmers en/of inductoren zijn van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) of gevoelige CYP3A4-substraten en CYP3A4-substraten met een smal therapeutisch bereik, komen niet in aanmerking; het gebruik van aprepitant als anti-emeticum is verboden vanwege vroege gegevens over geneesmiddelinteracties die een verhoogde blootstelling aan AZD1775 (MK-1775) aantonen; voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van AZD1755 (MK-1775) en middelen die gevoelige substraten zijn van cytochroom P450, familie 2, subfamilie C, polypeptide 8 (CYP2C8), 2C9 en 2C19, of substraten van dit enzym met een smal therapeutisch bereik, evenals middelen die remmers of substraten zijn van permeabiliteitsglycoproteïne (P-gp)
• Patiënten die ciclosporine, tacrolimus of andere middelen krijgen om graft-versus-hostziekte na beenmergtransplantatie te voorkomen, komen niet in aanmerking voor deze studie
• Patiënten mogen gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan inschrijving geen enzym-inducerende anti-epileptica hebben gekregen
• Patiënten met lopende hartaandoeningen of in de afgelopen 6 maanden (bijv. congestief hartfalen, acuut myocardinfarct, significante ongecontroleerde aritmieën) komen niet in aanmerking voor deze studie
• Patiënten met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking
• Patiënten die eerder een orgaantransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking
• Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek, komen niet in aanmerking
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties op irinotecan, cefalosporines of een ernstige penicilline-allergie komen niet in aanmerking
• Patiënten die capsules niet in hun geheel kunnen doorslikken, komen niet in aanmerking; Toediening via neus- of maagsonde (G) is niet toegestaan