Adavosertib og irinotecanhydrochlorid til behandling af yngre patienter med recidiverende eller refraktære solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienterne skal have haft histologisk verifikation af malignitet ved den oprindelige diagnose eller tilbagefald, undtagen hos patienter med iboende hjernestammetumorer, gliomer i optisk vej eller patienter med pinealtumorer og forhøjede cerebrospinalvæske (CSF) eller serumtumormarkører inklusive alfa-fetoprotein eller beta- humant choriongonadotropin (HCG)
• Del A: Patienter med recidiverende eller refraktære solide tumorer, herunder patienter med primære eller metastatiske CNS-tumorer
• Del B: Patienter med recidiverende eller refraktær neuroblastom
• Del C: Patienter med recidiverende eller refraktær medulloblastom eller CNS embryonale tumorer formelt klassificeret som PNET (pineoblastom, CNS neuroblastom, CNS ganglioneuroblastoma, embryonal tumor med flerlags rosetter, medulloepitheliom, CNS embryonale træk i CNS embryonale tumorer med CNS embryonale tumorer med CNS embryonale tumorer] , ikke andet angivet)
• Del D: Patienter med recidiverende eller refraktær rhabdomyosarkom
• Del A: Patienter skal have et kropsoverfladeareal >= 0,35 m^2 på tidspunktet for undersøgelsesindskrivningen, hvis de tilmeldes på dosisniveau 1-5; patienter skal have et kropsoverfladeareal >= 0,46 m^2 på tidspunktet for undersøgelsesindskrivningen, hvis de tilmeldes på dosisniveau 0
• Del B, C og D: Fase 2-udvidelse: Patienter skal have et kropsoverfladeareal på > 0,49 m^2 på tidspunktet for studietilmelding ved den anbefalede fase 2-dosis af AZD-1775
• Del A: Patienter skal have enten målbar eller evaluerbar sygdom
• Del B: Patienter skal have enten målbar sygdom eller skal kunne evalueres for MIBG-respons uden bevis for responsevalueringskriterier i faste tumorer (RECIST) målbare læsioner; patienter med neuroblastom alene i knoglemarv er ikke kvalificerede
• Del C: Patienter skal have målbar sygdom ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)
• Del D: Patienter skal have målbar sygdom for del D
• Patientens nuværende sygdomstilstand skal være en tilstand, for hvilken der ikke er kendt helbredende terapi eller terapi, der er bevist at forlænge overlevelse med en acceptabel livskvalitet
• Karnofsky >= 50 % for patienter > 16 år og Lansky >= 50 for patienter =< 16 år; bemærk: neurologiske mangler hos patienter med CNS-tumorer skal have været relativt stabile i mindst 7 dage før studieindskrivning; patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore
• Patienterne skal være helt restituerede efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi mod kræft
• Mindst 21 dage efter den sidste dosis af myelosuppressiv kemoterapi (42 dage hvis tidligere nitrosourea)
• Mindst 14 dage efter den sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor; for midler, der har kendte bivirkninger, der er indtruffet mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvori der vides at forekomme bivirkninger; varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen
• Mindst 7 dage efter den sidste dosis af et biologisk middel; for midler, der har kendte bivirkninger, der er indtruffet mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvori der vides at forekomme bivirkninger; varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen
• Mindst 42 dage efter afslutningen af ​​enhver form for immunterapi, f.eks. tumorvacciner
• >= 21 dage skal være gået fra infusion af laserdosis af antistof, og toksicitet relateret til tidligere antistofbehandling skal genfindes til grad =< 1
• Mindst 14 dage efter lokal palliativ strålebehandling (XRT) (lille port); mindst 150 dage skal være forløbet hvis tidligere traumatisk hjerneskade (TBI), kraniospinal XRT eller hvis >= 50 % stråling af bækkenet; der skal være gået mindst 42 dage, hvis anden væsentlig knoglemarvsstråling, herunder terapeutiske doser af iobenguan (MIBG)
• Stamcelleinfusion uden TBI: ingen tegn på aktiv graft vs host sygdom og mindst 84 dage skal være gået efter transplantation eller stamcelleinfusion
• Patienter, der tidligere er behandlet med irinotecan, er kvalificerede til denne undersøgelse
• For patienter med solide tumorer uden kendt knoglemarvsinvolvering: perifert absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm^3
• For patienter med solide tumorer uden kendt knoglemarvsinvolvering: trombocyttal >= 100.000/mm^3 (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding)
• For patienter med solide tumorer uden kendt knoglemarvsinvolvering: hæmoglobin >= 8,0 g/dL (kan modtage røde blodlegemer [RBC]-transfusioner)
• Patienter med kendt knoglemarvsmetastatisk sygdom vil være berettiget til undersøgelse, forudsat at de opfylder blodtallene (kan modtage transfusioner, forudsat at de ikke vides at være refraktære over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner); disse patienter vil ikke være evaluerbare for hæmatologisk toksicitet; mindst 2 af hver kohorte på 3 patienter skal kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet for del A, dosiseskaleringsdelen af ​​undersøgelsen; hvis dosisbegrænsende hæmatologisk toksicitet observeres, skal alle efterfølgende indrullerede patienter kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

  • Alder 1 til < 2 år: 0,6 mg/dL
  • Alder 2 til < 6 år: 0,8 mg/dL
  • Alder 6 til < 10 år: 1 mg/dL
  • Alder 10 til < 13 år: 1,2 mg/dL
  • Alder 13 til < 16 år: 1,5 mg/dL (mænd), 1,4 mg/dL (hun)
  • Alder >= 16 år: 1,7 mg/dL (mænd), 1,4 mg/dL (hun)
• Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
• Serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) =< 135 U/L; til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGPT 45 U/L
• Serumalbumin >= 2 g/dL
• Korrekt QT-interval (QTc) =< 480 msek; Bemærk: Patienter bør undgå samtidig medicin, der vides eller mistænkes for at forlænge QTc-intervallet eller forårsage torsades de pointes; om muligt bør alternative midler overvejes; patienter, der får lægemidler, der forlænger QTc, er berettigede, hvis lægemidlet er nødvendigt, og der ikke er tilgængelige alternativer
• Patienter med krampeanfald kan indskrives, hvis de er på ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva og velkontrollerede
• Nervesystemlidelser (Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 [CTCAE v5.0]) som følge af tidligere behandling skal være =< grad 2, med undtagelse af nedsat senerefleks (DTR); enhver karakter af DTR er berettiget
• Alle patienter og/eller deres forældre eller juridisk autoriserede repræsentanter skal underskrive et skriftligt informeret samtykke; samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer
• Vævsblokke eller objektglas skal sendes, hvis de er tilgængelige, med undtagelser; hvis vævsblokke eller objektglas ikke er tilgængelige, skal studielederen underrettes inden studietilmelding
• Patienter skal kunne sluge kapsler

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder må ikke deltage i denne undersøgelse, da der endnu ikke er tilgængelig information om human føtale eller teratogene toksicitet; Der skal tages graviditetstest hos piger, der er postmenarkalske
• Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har indvilliget i at bruge en effektiv dobbeltbarriere-præventionsmetode i hele varigheden af ​​protokolbehandlingen og i 3 måneder (mænd) og 1 måned (kvinder) efter seponering af studielægemidlet
• Patienter, der får kortikosteroider, som ikke har været på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroid i mindst 7 dage før indskrivning, er ikke kvalificerede
• Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede
• Patienter, der i øjeblikket får andre anti-kræftmidler, er ikke kvalificerede
• Patienter, der i øjeblikket får lægemidler, der er stærke eller moderate hæmmere og/eller inducere af cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) eller følsomme CYP3A4-substrater og CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk område, er ikke kvalificerede; brugen af ​​aprepitant som et antiemetikum er forbudt på grund af tidlige lægemiddelinteraktionsdata, der viser øget eksponering for AZD1775 (MK-1775); der bør udvises forsigtighed ved samtidig administration af AZD1755 (MK-1775) og midler, der er følsomme substrater af cytochrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8), 2C9 og 2C19, eller substrater af dette enzym med snævre terapeutiske områder, samt midler, der er inhibitorer eller substrater for permeabilitetsglycoprotein (P-gp)
• Patienter, der får cyclosporin, tacrolimus eller andre midler til forebyggelse af graft-versus-host-sygdom efter knoglemarvstransplantation, er ikke kvalificerede til dette forsøg
• Patienter må ikke have modtaget enzyminducerende antikonvulsiva i mindst 14 dage før indskrivning
• Patienter med hjertesygdomme igangværende eller inden for de seneste 6 måneder (f. kongestiv hjertesvigt, akut myokardieinfarkt, betydelige ukontrollerede arytmier) er ikke kvalificerede til dette forsøg
• Patienter, der har en ukontrolleret infektion, er ikke berettigede
• Patienter, der tidligere har modtaget en solid organtransplantation, er ikke berettigede
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde sikkerhedsovervågningskravene i undersøgelsen, er ikke kvalificerede
• Patienter med en anamnese med allergisk reaktion over for irinotecan, cephalosporiner eller en alvorlig penicillinallergi er ikke kvalificerede
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge kapsler hele, er ikke kvalificerede; indgivelse af nasogastrisk eller gastrisk (G) sonde er ikke tilladt