Adavosertib und Irinotecanhydrochlorid bei der Behandlung jüngerer Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten muss bei der ursprünglichen Diagnose oder beim Rückfall eine histologische Bestätigung der Malignität vorliegen, außer bei Patienten mit intrinsischen Hirnstammtumoren, Gliomen der Sehbahn oder Patienten mit Zirbeldrüsentumoren und Erhöhungen der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) oder Serum-Tumormarkern, einschließlich Alpha-Fetoprotein oder Beta- Humanes Choriongonadotropin (HCG)
• Teil A: Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren, einschließlich Patienten mit primären oder metastasierten ZNS-Tumoren
• Teil B: Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom
• Teil C: Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Medulloblastom oder embryonalen ZNS-Tumoren, formal klassifiziert als PNET (Pineoblastom, ZNS-Neuroblastom, ZNS-Ganglioneuroblastom, embryonaler Tumor mit mehrschichtigen Rosetten, Medulloepitheliom, embryonaler ZNS-Tumor mit rhabdoiden Merkmalen [INI1 intakt] und embryonaler ZNS-Tumor , nicht anderweitig spezifiziert)
• Teil D: Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Rhabdomyosarkom
• Teil A: Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine Körperoberfläche von >= 0,35 m^2 haben, wenn sie sich für die Dosisstufen 1-5 einschreiben; Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine Körperoberfläche von >= 0,46 m^2 haben, wenn sie auf Dosisstufe 0 aufgenommen werden
• Teile B, C und D: Phase-2-Expansion: Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine Körperoberfläche von > 0,49 m^2 bei der empfohlenen Phase-2-Dosis von AZD-1775 haben
• Teil A: Die Patienten müssen entweder eine messbare oder eine auswertbare Erkrankung haben
• Teil B: Die Patienten müssen entweder eine messbare Erkrankung haben oder für ein MIBG-Ansprechen auswertbar sein, ohne dass es Nachweise für messbare Läsionen gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) gibt; Patienten mit Neuroblastom nur im Knochenmark sind nicht förderfähig
• Teil C: Die Patienten müssen eine durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) messbare Krankheit haben
• Teil D: Für Teil D müssen die Patienten eine messbare Erkrankung haben
• Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert
• Karnofsky >= 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky >= 50 für Patienten =< 16 Jahre; Hinweis: Neurologische Defizite bei Patienten mit ZNS-Tumoren müssen mindestens 7 Tage vor Studieneinschluss relativ stabil gewesen sein; Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehfähig sind, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig
• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien gegen Krebs erholt haben
• Mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis einer myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung)
• Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Neulasta) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor; bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist; die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen
• Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines biologischen Wirkstoffs; bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist; die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen
• Mindestens 42 Tage nach Abschluss jeder Art von Immuntherapie, z. Tumorimpfstoffe
• >= 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad =< 1 zurückgegangen sein
• Mindestens 14 Tage nach lokaler palliativer Strahlentherapie (XRT) (kleiner Port); mindestens 150 Tage müssen verstrichen sein, wenn vorangegangene traumatische Hirnverletzung (TBI), kraniospinale XRT oder wenn >= 50 % Bestrahlung des Beckens; Mindestens 42 Tage müssen vergangen sein, wenn eine andere erhebliche Knochenmarksbestrahlung, einschließlich therapeutischer Dosen von Iobenguan (MIBG)
• Stammzellinfusion ohne TBI: kein Hinweis auf eine aktive Graft-versus-Host-Krankheit und mindestens 84 Tage müssen nach der Transplantation oder Stammzellinfusion vergangen sein
• Patienten, die zuvor mit Irinotecan behandelt wurden, kommen für diese Studie infrage
• Bei Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks: Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3
• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks: Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme)
• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks: Hämoglobin >= 8,0 g/dl (kann Transfusionen von roten Blutkörperchen [RBC] erhalten)
• Patienten mit bekannter Knochenmarkmetastasierung kommen für die Studie in Frage, sofern sie die Blutwerte erfüllen (können Transfusionen erhalten, sofern nicht bekannt ist, dass sie gegenüber Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen refraktär sind); diese Patienten sind nicht auf hämatologische Toxizität auswertbar; mindestens 2 von jeder Kohorte von 3 Patienten müssen für Teil A, den Dosiseskalationsteil der Studie, auf hämatologische Toxizität auswertbar sein; Wenn eine dosislimitierende hämatologische Toxizität beobachtet wird, müssen alle nachfolgenden aufgenommenen Patienten auf hämatologische Toxizität auswertbar sein

• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 oder ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

  • Alter 1 bis < 2 Jahre: 0,6 mg/dl
  • Alter 2 bis < 6 Jahre: 0,8 mg/dl
  • Alter 6 bis < 10 Jahre: 1 mg/dl
  • Alter 10 bis < 13 Jahre: 1,2 mg/dl
  • Alter 13 bis < 16 Jahre: 1,5 mg/dL (Männer), 1,4 mg/dL (Frauen)
  • Alter >= 16 Jahre: 1,7 mg/dL (Männer), 1,4 mg/dL (Frauen)
• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) = < 135 U/L; Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/L
• Serumalbumin >= 2 g/dl
• Korrektes QT-Intervall (QTc) = < 480 ms; Hinweis: Patienten sollten Begleitmedikation vermeiden, von der bekannt ist oder vermutet wird, dass sie das QTc-Intervall verlängert oder Torsades de Pointes verursacht; wenn möglich, sollten alternative Mittel in Betracht gezogen werden; Patienten, die Medikamente erhalten, die das QTc verlängern, kommen in Frage, wenn das Medikament notwendig ist und keine Alternativen verfügbar sind
• Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen und gut eingestellt sind
• Erkrankungen des Nervensystems (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [CTCAE v5.0]), die aus einer vorherigen Therapie resultieren, müssen =< Grad 2 sein, mit Ausnahme eines verminderten Sehnenreflexes (DTR); jede Klasse von DTR ist förderfähig
• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen; gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt
• Gewebeblöcke oder Objektträger müssen, sofern verfügbar, mit Ausschlüssen gesendet werden; Wenn keine Gewebeblöcke oder Objektträger verfügbar sind, muss der Studienleiter vor der Studieneinschreibung benachrichtigt werden
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Kapseln zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden, da noch keine Informationen zu humanen fötalen oder teratogenen Toxizitäten vorliegen; Schwangerschaftstests müssen bei Mädchen nach der Menarche durchgeführt werden
• Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, eine wirksame Verhütungsmethode mit doppelter Barriere für die gesamte Dauer der Protokolltherapie und für 3 Monate (Männer) und 1 Monat (Frauen) nach Absetzen des Studienmedikaments anzuwenden
• Patienten, die Kortikosteroide erhalten und vor der Aufnahme mindestens 7 Tage lang keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht geeignet
• Patienten, die derzeit Arzneimittel erhalten, die starke oder mäßige Inhibitoren und/oder Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Subfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) oder sensitiven CYP3A4-Substraten und CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite sind, sind nicht geeignet; die Verwendung von Aprepitant als Antiemetikum ist aufgrund früher Daten zu Arzneimittelwechselwirkungen verboten, die eine erhöhte Exposition gegenüber AZD1775 (MK-1775) zeigen; Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von AZD1755 (MK-1775) und Wirkstoffen, die empfindliche Substrate von Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 8 (CYP2C8), 2C9 und 2C19 oder Substrate dieses Enzyms mit geringer therapeutischer Breite sind, sowie Mittel, die Inhibitoren oder Substrate von Permeabilitäts-Glykoprotein (P-gp) sind
• Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere Wirkstoffe zur Vorbeugung einer Graft-versus-Host-Reaktion nach einer Knochenmarktransplantation erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet
• Die Patienten dürfen mindestens 14 Tage vor der Aufnahme keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva erhalten haben
• Patienten mit Herzerkrankungen, die andauern oder in den letzten 6 Monaten aufgetreten sind (z. Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt, signifikante unkontrollierte Arrhythmien) sind für diese Studie nicht geeignet
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht förderfähig
• Patienten, die zuvor eine solide Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf Irinotecan, Cephalosporine oder einer schweren Penicillinallergie sind nicht geeignet
• Patienten, die nicht in der Lage sind, Kapseln im Ganzen zu schlucken, sind nicht geeignet; Die Verabreichung über eine Magensonde oder eine Magensonde (G) ist nicht zulässig