Адавосертиб и иринотекан гидрохлорид при лечении молодых пациентов с рецидивами или рефрактерными солидными опухолями

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологическую верификацию злокачественности при первоначальном диагнозе или рецидиве, за исключением пациентов с собственными опухолями ствола головного мозга, глиомами зрительного пути или пациентов с опухолями шишковидной железы и повышением уровня цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) или сывороточных опухолевых маркеров, включая альфа-фетопротеин или бета-фетопротеин. хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)
• Часть A: Пациенты с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями, включая пациентов с первичными или метастатическими опухолями ЦНС.
• Часть B: Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной нейробластомой
• Часть C: Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной медуллобластомой или эмбриональными опухолями ЦНС, официально классифицируемыми как ПНЭО (пинеобластома, нейробластома ЦНС, ганглионейробластома ЦНС, эмбриональная опухоль с многослойными розетками, медуллоэпителиома, эмбриональная опухоль ЦНС с рабдоидными признаками [INI1 интактный] и эмбриональная опухоль ЦНС , не указано иное)
• Часть D: Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной рабдомиосаркомой
• Часть A: Пациенты должны иметь площадь поверхности тела >= 0,35 м^2 на момент включения в исследование при включении в исследование на уровне дозы 1-5; пациенты должны иметь площадь поверхности тела >= 0,46 м^2 на момент включения в исследование при включении в исследование на уровне дозы 0
• Части B, C и D: Расширение фазы 2: Пациенты должны иметь площадь поверхности тела > 0,49 м^2 на момент включения в исследование при рекомендованной дозе AZD-1775 для фазы 2.
• Часть A: у пациентов должно быть либо измеримое, либо оцениваемое заболевание
• Часть B: Пациенты должны иметь либо поддающееся измерению заболевание, либо должны быть оценены для оценки ответа MIBG без признаков измеряемых поражений по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST); пациенты с нейробластомой только в костном мозге не подходят
• Часть C: Пациенты должны иметь заболевание, поддающееся измерению с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
• Часть D: Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание для части D.
• Текущее болезненное состояние пациента должно быть состоянием, для которого не существует известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость с приемлемым качеством жизни.
• Karnofsky >= 50% для пациентов > 16 лет и Lansky >= 50 для пациентов < 16 лет; примечание: неврологический дефицит у пациентов с опухолями ЦНС должен быть относительно стабильным в течение как минимум 7 дней до включения в исследование; пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.
• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой химиотерапии.
• По крайней мере, через 21 день после введения последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (42 дня при предшествующей терапии нитромочевиной)
• По крайней мере, через 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или 7 дней для фактора роста короткого действия; для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с научным руководителем
• Не менее 7 дней после последней дозы биологического агента; для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с научным руководителем
• По крайней мере, через 42 дня после завершения любого типа иммунотерапии, т.е. противоопухолевые вакцины
• >= 21 день должен пройти после инфузии лазерной дозы антитела, и токсичность, связанная с предшествующей терапией антителами, должна быть восстановлена ​​до степени =< 1
• Не менее 14 дней после местной паллиативной лучевой терапии (ЛТ) (малый порт); должно пройти не менее 150 дней, если предшествующая черепно-мозговая травма (ЧМТ), краниоспинальная XRT или если >= 50% облучения таза; должно пройти не менее 42 дней, если другое существенное облучение костного мозга, включая терапевтические дозы иобенгуана (MIBG)
• Инфузия стволовых клеток без ЧМТ: нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» и должно пройти не менее 84 дней после трансплантации или инфузии стволовых клеток.
• Пациенты, ранее получавшие иринотекан, имеют право на участие в этом исследовании.
• Для пациентов с солидными опухолями без известного поражения костного мозга: периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3
• Для пациентов с солидными опухолями без известного поражения костного мозга: количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливаний тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование)
• Для пациентов с солидными опухолями без известного поражения костного мозга: гемоглобин >= 8,0 г/дл (могут получать переливания эритроцитов [эритроцитов])
• Пациенты с известными метастазами в костный мозг будут иметь право на участие в исследовании при условии, что они соответствуют показателям крови (могут получать переливания крови, если известно, что они не рефрактерны к переливаниям эритроцитов или тромбоцитов); эти пациенты не подлежат оценке на предмет гематологической токсичности; по крайней мере 2 из каждой когорты из 3 пациентов должны пройти оценку гематологической токсичности для части A, части исследования, посвященной увеличению дозы; если наблюдается ограничивающая дозу гематологическая токсичность, все последующие пациенты, включенные в исследование, должны быть обследованы на предмет гематологической токсичности.

• Клиренс креатинина или радиоизотопная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 m^2 или креатинина сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом:

  • Возраст от 1 до < 2 лет: 0,6 мг/дл
  • Возраст от 2 до < 6 лет: 0,8 мг/дл
  • Возраст от 6 до < 10 лет: 1 мг/дл
  • Возраст от 10 до < 13 лет: 1,2 мг/дл
  • Возраст от 13 до < 16 лет: 1,5 мг/дл (мужчины), 1,4 мг/дл (женщины)
  • Возраст >= 16 лет: 1,7 мг/дл (мужчины), 1,4 мг/дл (женщины)
• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
• Сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 135 ЕД/л; для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 Ед/л.
• Сывороточный альбумин >= 2 г/дл
• Правильный интервал QT (QTc) = < 480 мс; Примечание. Пациентам следует избегать одновременного приема лекарственных средств, которые, как известно или подозреваются, удлиняют интервал QTc или вызывают пируэтную желудочковую тахикардию; если возможно, следует рассмотреть альтернативные агенты; пациенты, получающие препараты, удлиняющие интервал QTc, имеют право на участие, если препарат необходим и нет доступных альтернатив
• Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они принимают неферментативные противосудорожные препараты и хорошо контролируются.
• Нарушения нервной системы (Общие критерии терминологии нежелательных явлений, версия 5.0 [CTCAE v5.0]), возникшие в результате предшествующей терапии, должны быть =< степени 2, за исключением снижения сухожильного рефлекса (DTR); любой уровень DTR подходит
• Все пациенты и/или их родители или законные представители должны подписать письменное информированное согласие; согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с институциональными руководящими принципами
• Блоки тканей или слайды должны быть отправлены, если таковые имеются, с исключениями; если блоки тканей или предметные стекла недоступны, исследовательский председатель должен быть уведомлен до включения в исследование.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать капсулы

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины не могут быть включены в это исследование, поскольку пока нет доступной информации о токсичности для человеческого плода или тератогенной токсичности; Тесты на беременность должны быть получены у девочек, которые находятся в постменархальном периоде.
• Мужчины или женщины с репродуктивным потенциалом не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод двойного барьера контрацепции в течение всего периода протокольной терапии и в течение 3 месяцев (мужчины) и 1 месяца (женщины) после прекращения приема исследуемого препарата.
• Пациенты, получающие кортикостероиды, которые не принимали стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование, не подходят.
• Пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не соответствуют критериям
• Пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые агенты, не имеют права.
• Пациенты, которые в настоящее время получают препараты, которые являются сильными или умеренными ингибиторами и/или индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4) или чувствительных субстратов CYP3A4 и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, не подходят; использование апрепитанта в качестве противорвотного средства запрещено из-за ранних данных о взаимодействии с лекарственными средствами, демонстрирующих повышенное воздействие AZD1775 (MK-1775); следует соблюдать осторожность при одновременном назначении AZD1755 (МК-1775) и агентов, которые являются чувствительными субстратами цитохрома Р450 семейства 2, подсемейства С, полипептида 8 (CYP2C8), 2С9 и 2С19 или субстратами этого фермента с узкими терапевтическими диапазонами. а также агенты, являющиеся ингибиторами или субстратами гликопротеина проницаемости (P-gp)
• Пациенты, получающие циклоспорин, такролимус или другие препараты для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга, не могут участвовать в этом исследовании.
• Пациенты не должны получать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, по крайней мере за 14 дней до включения в исследование.
• Пациенты с сердечными заболеваниями в настоящее время или в течение последних 6 месяцев (например, застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, значительные неконтролируемые аритмии) не подходят для этого исследования
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права
• Пациенты, перенесшие ранее трансплантацию паренхиматозных органов, не имеют права.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.
• Пациенты с аллергической реакцией на иринотекан, цефалоспорины или тяжелой аллергией на пенициллин в анамнезе не подходят.
• Пациенты, которые не могут проглотить капсулы целиком, не подходят; введение назогастрального или желудочного (G) зонда не допускается.