Adavosertib e Irinotecan cloridrato nel trattamento di pazienti più giovani con tumori solidi recidivanti o refrattari

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi originale o recidiva, tranne nei pazienti con tumori intrinseci del tronco encefalico, gliomi delle vie ottiche o pazienti con tumori pineali e innalzamento del liquido cerebrospinale (CSF) o marcatori tumorali sierici tra cui alfa-fetoproteina o beta- gonadotropina corionica umana (HCG)
• Parte A: Pazienti con tumori solidi recidivanti o refrattari, inclusi pazienti con tumori primari o metastatici del SNC
• Parte B: Pazienti con neuroblastoma recidivante o refrattario
• Parte C: Pazienti con medulloblastoma recidivante o refrattario o tumori embrionali del SNC formalmente classificati come PNET (pineoblastoma, neuroblastoma del SNC, ganglioneuroblastoma del SNC, tumore embrionale con rosette multistrato, medulloepitelioma, tumore embrionale del SNC con caratteristiche rabdoidi [INI1 intatto] e tumore embrionale del SNC , non diversamente specificato)
• Parte D: Pazienti con rabdomiosarcoma recidivato o refrattario
• Parte A: i pazienti devono avere una superficie corporea >= 0,35 m^2 al momento dell'arruolamento nello studio se si iscrivono ai livelli di dose 1-5; i pazienti devono avere una superficie corporea >= 0,46 m^2 al momento dell'arruolamento nello studio se si arruolano al livello di dose 0
• Parti B, C e D: Espansione di fase 2: i pazienti devono avere una superficie corporea > 0,49 m^2 al momento dell'arruolamento nello studio alla dose di fase 2 raccomandata di AZD-1775
• Parte A: i pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile
• Parte B: i pazienti devono avere una malattia misurabile o devono essere valutabili per la risposta al MIBG senza evidenza di lesioni misurabili secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST); i pazienti con neuroblastoma solo nel midollo osseo non sono ammissibili
• Parte C: i pazienti devono avere una malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI)
• Parte D: i pazienti devono avere una malattia misurabile per la Parte D
• L'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile
• Karnofsky >= 50% per pazienti > 16 anni e Lansky >= 50 per pazienti = < 16 anni; nota: i deficit neurologici nei pazienti con tumori del sistema nervoso centrale devono essere stati relativamente stabili per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio; i pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione
• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie antitumorali
• Almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea)
• Almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita ad azione prolungata (ad es. Neulasta) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione; per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi; la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra
• Almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico; per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi; la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra
• Almeno 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad es. vaccini tumorali
• >= 21 giorni devono essere trascorsi dall'infusione della dose lase di anticorpo e la tossicità correlata alla precedente terapia anticorpale deve essere riportata al grado =< 1
• Almeno 14 giorni dopo la radioterapia palliativa locale (XRT) (piccolo porto); devono essere trascorsi almeno 150 giorni se precedente trauma cranico (TBI), XRT craniospinale o se >= 50% di radiazioni del bacino; devono essere trascorsi almeno 42 giorni se altre radiazioni sostanziali del midollo osseo, comprese le dosi terapeutiche di iobenguano (MIBG)
• Infusione di cellule staminali senza trauma cranico: nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e devono essere trascorsi almeno 84 giorni dopo il trapianto o l'infusione di cellule staminali
• I pazienti precedentemente trattati con irinotecan sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con tumori solidi senza coinvolgimento noto del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) >= 1000/mm^3
• Per i pazienti con tumori solidi senza coinvolgimento noto del midollo osseo: conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (indipendente dalle trasfusioni, definita come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento)
• Per i pazienti con tumori solidi senza interessamento noto del midollo osseo: emoglobina >= 8,0 g/dL (possono ricevere trasfusioni di globuli rossi [RBC])
• I pazienti con malattia metastatica nota del midollo osseo saranno eleggibili per lo studio a condizione che soddisfino i conteggi ematici (possono ricevere trasfusioni a condizione che non siano noti per essere refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine); questi pazienti non saranno valutabili per tossicità ematologica; almeno 2 di ogni coorte di 3 pazienti devono essere valutabili per la tossicità ematologica per la Parte A, la parte di aumento della dose dello studio; se si osserva tossicità ematologica dose-limitante, tutti i successivi pazienti arruolati devono essere valutabili per tossicità ematologica

• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2 o una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  • Età da 1 a < 2 anni: 0,6 mg/dL
  • Età da 2 a < 6 anni: 0,8 mg/dL
  • Età da 6 a < 10 anni: 1 mg/dL
  • Età da 10 a < 13 anni: 1,2 mg/dL
  • Età da 13 a < 16 anni: 1,5 mg/dL (maschi), 1,4 mg/dL (femmine)
  • Età >= 16 anni: 1.7 mg/dL (maschi), 1.4 mg/dL (femmine)
• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• Glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) =< 135 U/L; ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L
• Albumina sierica >= 2 g/dL
• Intervallo QT corretto (QTc) =< 480 msec; Nota: i pazienti devono evitare farmaci concomitanti noti o sospettati di prolungare l'intervallo QTc o causare torsioni di punta; se possibile, dovrebbero essere presi in considerazione agenti alternativi; i pazienti che ricevono farmaci che prolungano il QTc sono idonei se il farmaco è necessario e non sono disponibili alternative
• I pazienti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti non induttori enzimatici e ben controllati
• I disturbi del sistema nervoso (Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 5.0 [CTCAE v5.0]) derivanti da una precedente terapia devono essere =< grado 2, ad eccezione della diminuzione del riflesso tendineo (DTR); qualsiasi grado di DTR è ammissibile
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto; il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo gli indirizzi istituzionali
• I blocchi di tessuto oi vetrini devono essere inviati se disponibili, con esclusioni; se i blocchi di tessuto o i vetrini non sono disponibili, la sedia dello studio deve essere informata prima dell'iscrizione allo studio
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule

Criteri di esclusione:

• Le donne in gravidanza o che allattano non possono essere inserite in questo studio poiché non sono ancora disponibili informazioni sulla tossicità fetale umana o teratogena; i test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze che sono dopo il menarca
• Gli uomini o le donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un efficace metodo contraccettivo a doppia barriera per l'intera durata della terapia del protocollo e per 3 mesi (maschi) e 1 mese (femmine) dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio
• I pazienti che ricevono corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo farmaci che sono forti o moderati inibitori e/o induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) o substrati sensibili del CYP3A4 e substrati del CYP3A4 con un intervallo terapeutico ristretto non sono idonei; l'uso di aprepitant come antiemetico è proibito a causa di dati precoci sull'interazione farmacologica che dimostrano una maggiore esposizione all'AZD1775 (MK-1775); si deve usare cautela con la somministrazione concomitante di AZD1755 (MK-1775) e agenti che sono substrati sensibili del citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 8 (CYP2C8), 2C9 e 2C19, o substrati di questo enzima con intervalli terapeutici ristretti, così come agenti che sono inibitori o substrati della glicoproteina di permeabilità (P-gp)
• I pazienti che stanno ricevendo ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo non sono idonei per questo studio
• I pazienti non devono aver ricevuto anticonvulsivanti induttori enzimatici per almeno 14 giorni prima dell'arruolamento
• Pazienti con malattie cardiache in corso o negli ultimi 6 mesi (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico acuto, aritmie significative non controllate) non sono ammissibili per questo studio
• I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono idonei
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili
• I pazienti con una storia di reazione allergica all'irinotecan, alle cefalosporine o una grave allergia alla penicillina non sono ammissibili
• I pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule intere non sono idonei; La somministrazione di sondini nasogastrici o gastrici (G) non è consentita