Adavosertib og irinotekanhydroklorid ved behandling av yngre pasienter med residiverende eller refraktære solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha hatt histologisk verifisering av malignitet ved opprinnelig diagnose eller tilbakefall unntatt hos pasienter med iboende hjernestammetumorer, gliomer i optisk vei eller pasienter med pinealtumorer og forhøyede cerebrospinalvæske (CSF) eller serumtumormarkører inkludert alfa-fetoprotein eller beta- humant koriongonadotropin (HCG)
• Del A: Pasienter med residiverende eller refraktære solide svulster, inkludert pasienter med primære eller metastatiske CNS-svulster
• Del B: Pasienter med residiverende eller refraktær neuroblastom
• Del C: Pasienter med residiverende eller refraktær medulloblastom eller CNS embryonale svulster formelt klassifisert som PNET (pineoblastoma, CNS neuroblastom, CNS ganglioneuroblastoma, embryonal tumor med flerlags rosetter, medulloepithelioma, CNS embryonal svulst med CNS embryonal svulst med CNS embryonal tumor med ININS-embryonal tumor] , ikke ellers spesifisert)
• Del D: Pasienter med residiverende eller refraktært rabdomyosarkom
• Del A: Pasienter må ha et kroppsoverflateareal >= 0,35 m^2 på tidspunktet for studieregistrering dersom de registrerer seg på dosenivå 1-5; Pasienter må ha et kroppsoverflateareal >= 0,46 m^2 på tidspunktet for studieregistrering hvis de registrerer seg på dosenivå 0
• Del B, C og D: Fase 2-utvidelse: Pasienter må ha et kroppsoverflateareal på > 0,49 m^2 på tidspunktet for studieregistrering ved anbefalt fase 2-dose av AZD-1775
• Del A: Pasienter må ha enten målbar eller evaluerbar sykdom
• Del B: Pasienter må ha enten målbar sykdom eller må kunne evalueres for MIBG-respons uten bevis for responsevalueringskriterier i målbare lesjoner i solide tumorer (RECIST); Pasienter med nevroblastom kun i benmarg er ikke kvalifisert
• Del C: Pasienter må ha målbar sykdom ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI)
• Del D: Pasienter må ha målbar sykdom for del D
• Pasientens nåværende sykdomstilstand må være en som det ikke er kjent kurativ terapi eller terapi som er bevist å forlenge overlevelse med en akseptabel livskvalitet
• Karnofsky >= 50 % for pasienter > 16 år og Lansky >= 50 for pasienter =< 16 år; merk: nevrologiske mangler hos pasienter med CNS-svulster må ha vært relativt stabile i minst 7 dager før studieregistrering; Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren
• Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi mot kreft
• Minst 21 dager etter siste dose myelosuppressiv kjemoterapi (42 dager hvis tidligere nitrosourea)
• Minst 14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor (f.eks. Neulasta) eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor; for midler som har kjente uønskede hendelser som forekommer utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at uønskede hendelser oppstår; varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder
• Minst 7 dager etter siste dose av et biologisk middel; for midler som har kjente uønskede hendelser som forekommer utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at uønskede hendelser oppstår; varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder
• Minst 42 dager etter fullføring av enhver type immunterapi, f.eks. svulstvaksiner
• >= 21 dager må ha gått fra infusjon av laserdose antistoff, og toksisitet relatert til tidligere antistoffbehandling må gjenopprettes til grad =< 1
• Minst 14 dager etter lokal palliativ strålebehandling (XRT) (liten port); minst 150 dager må ha gått hvis tidligere traumatisk hjerneskade (TBI), kraniospinal XRT eller hvis >= 50 % stråling av bekkenet; minst 42 dager må ha gått hvis annen betydelig benmargsstråling, inkludert terapeutiske doser av iobenguan (MIBG)
• Stamcelleinfusjon uten TBI: ingen tegn på aktiv graft vs host sykdom og minst 84 dager må ha gått etter transplantasjon eller stamcelleinfusjon
• Pasienter som tidligere er behandlet med irinotekan er kvalifisert for denne studien
• For pasienter med solide svulster uten kjent benmargspåvirkning: perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3
• For pasienter med solide svulster uten kjent benmargspåvirkning: antall blodplater >= 100 000/mm^3 (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før innmelding)
• For pasienter med solide svulster uten kjent benmargspåvirkning: hemoglobin >= 8,0 g/dL (kan motta røde blodlegemer [RBC]-transfusjoner)
• Pasienter med kjent benmargsmetastatisk sykdom vil være kvalifisert for studier forutsatt at de oppfyller blodtellingene (kan motta transfusjoner forutsatt at de ikke er kjent for å være refraktære overfor transfusjoner av røde blodlegemer eller blodplater); disse pasientene vil ikke være evaluerbare for hematologisk toksisitet; minst 2 av hver kohort på 3 pasienter må være evaluerbare for hematologisk toksisitet for del A, doseeskaleringsdelen av studien; hvis dosebegrensende hematologisk toksisitet observeres, må alle påfølgende pasienter som innmeldes være evaluerbare for hematologisk toksisitet

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller et serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:

  • Alder 1 til < 2 år: 0,6 mg/dL
  • Alder 2 til < 6 år: 0,8 mg/dL
  • Alder 6 til < 10 år: 1 mg/dL
  • Alder 10 til < 13 år: 1,2 mg/dL
  • Alder 13 til < 16 år: 1,5 mg/dL (menn), 1,4 mg/dL (kvinner)
  • Alder >= 16 år: 1,7 mg/dL (menn), 1,4 mg/dL (kvinner)
• Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder
• Serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) =< 135 U/L; for formålet med denne studien er ULN for SGPT 45 U/L
• Serumalbumin >= 2 g/dL
• Riktig QT-intervall (QTc) =< 480 msek; Merk: Pasienter bør unngå samtidig medisinering som er kjent eller mistenkt for å forlenge QTc-intervallet eller forårsake torsades de pointes; om mulig bør alternative midler vurderes; Pasienter som får legemidler som forlenger QTc er kvalifisert hvis legemidlet er nødvendig og ingen alternativer er tilgjengelige
• Pasienter med anfallsforstyrrelse kan bli registrert hvis de bruker ikke-enzym-induserende antikonvulsiva og godt kontrollert
• Forstyrrelser i nervesystemet (Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 5.0 [CTCAE v5.0]) som følge av tidligere behandling må være =< grad 2, med unntak av redusert senerefleks (DTR); alle karakterer av DTR er kvalifisert
• Alle pasienter og/eller deres foreldre eller lovlig autoriserte representanter må signere et skriftlig informert samtykke; samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer
• Vevsblokker eller lysbilder må sendes hvis tilgjengelig, med unntak; hvis vevsblokker eller objektglass er utilgjengelige, må studielederen varsles før studieregistrering
• Pasienter må kunne svelge kapsler

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinner kan ikke delta i denne studien da det ennå ikke er tilgjengelig informasjon om human føtal eller teratogene toksisitet; graviditetstester må innhentes hos jenter som er postmenarkale
• Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv dobbelbarriere prevensjonsmetode for hele varigheten av protokollbehandlingen og i 3 måneder (menn) og 1 måned (kvinner) etter seponering av studiemedikamenter
• Pasienter som får kortikosteroider som ikke har vært på en stabil eller avtagende dose av kortikosteroid i minst 7 dager før registrering er ikke kvalifisert
• Pasienter som for tiden får et annet undersøkelseslegemiddel er ikke kvalifisert
• Pasienter som for øyeblikket mottar andre anti-kreftmidler er ikke kvalifisert
• Pasienter som for tiden får legemidler som er sterke eller moderate hemmere og/eller induktorer av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) eller sensitive CYP3A4-substrater og CYP3A4-substrater med et smalt terapeutisk område, er ikke kvalifisert; bruk av aprepitant som et antiemetikum er forbudt på grunn av tidlige medikamentinteraksjonsdata som viser økt eksponering for AZD1775 (MK-1775); Det bør utvises forsiktighet ved samtidig administrering av AZD1755 (MK-1775) og midler som er sensitive substrater for cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8), 2C9 og 2C19, eller substrater av dette enzymet med smale terapeutiske områder, samt midler som er inhibitorer eller substrater for permeabilitetsglykoprotein (P-gp)
• Pasienter som får ciklosporin, takrolimus eller andre midler for å forhindre graft-versus-host sykdom etter benmargstransplantasjon er ikke kvalifisert for denne studien
• Pasienter må ikke ha mottatt enzyminduserende antikonvulsiva i minst 14 dager før innmelding
• Pasienter med hjertesykdommer pågående eller i løpet av de siste 6 månedene (f. kongestiv hjertesvikt, akutt hjerteinfarkt, betydelige ukontrollerte arytmier) er ikke kvalifisert for denne studien
• Pasienter som har en ukontrollert infeksjon er ikke kvalifisert
• Pasienter som har mottatt en tidligere solid organtransplantasjon er ikke kvalifisert
• Pasienter som etter etterforskeren ikke kan være i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien er ikke kvalifisert
• Pasienter med en historie med allergisk reaksjon på irinotekan, cefalosporiner eller en alvorlig penicillinallergi er ikke kvalifisert
• Pasienter som ikke er i stand til å svelge kapsler hele er ikke kvalifisert; administrasjon av nasogastrisk eller gastrisk (G) sonde er ikke tillatt