Adavosertibe e cloridrato de irinotecano no tratamento de pacientes mais jovens com tumores sólidos recidivantes ou refratários

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter tido verificação histológica de malignidade no diagnóstico original ou recaída, exceto em pacientes com tumores intrínsecos do tronco cerebral, gliomas da via óptica ou pacientes com tumores da pineal e elevações do líquido cefalorraquidiano (LCR) ou marcadores tumorais séricos, incluindo alfa-fetoproteína ou beta- gonadotrofina coriônica humana (HCG)
• Parte A: Pacientes com tumores sólidos recidivados ou refratários, incluindo pacientes com tumores primários ou metastáticos do SNC
• Parte B: Pacientes com neuroblastoma recidivante ou refratário
• Parte C: Pacientes com meduloblastoma recidivado ou refratário ou tumores embrionários do SNC formalmente classificados como PNET (pineoblastoma, neuroblastoma do SNC, ganglioneuroblastoma do SNC, tumor embrionário com rosetas multicamadas, meduloepitelioma, tumor embrionário do SNC com características rabdóides [INI1 intacto] e tumor embrionário do SNC , não especificados)
• Parte D: Pacientes com rabdomiossarcoma recidivante ou refratário
• Parte A: Os pacientes devem ter uma área de superfície corporal >= 0,35 m^2 no momento da inscrição no estudo se estiverem inscritos nos níveis de dosagem 1-5; os pacientes devem ter uma área de superfície corporal >= 0,46 m^2 no momento da inscrição no estudo, se inscritos no nível de dose 0
• Partes B, C e D: Expansão da Fase 2: Os pacientes devem ter uma área de superfície corporal de > 0,49 m^2 no momento da inscrição no estudo na dose recomendada de AZD-1775 da fase 2
• Parte A: Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável
• Parte B: Os pacientes devem ter doença mensurável ou devem ser avaliáveis ​​para resposta MIBG sem evidência de lesões mensuráveis ​​Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST); pacientes com neuroblastoma apenas na medula óssea não são elegíveis
• Parte C: Os pacientes devem ter doença mensurável por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI)
• Parte D: Os pacientes devem ter doença mensurável para a Parte D
• O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável
• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 anos e Lansky >= 50 para pacientes =< 16 anos; nota: déficits neurológicos em pacientes com tumores do SNC devem ter estado relativamente estáveis ​​por pelo menos 7 dias antes da inclusão no estudo; pacientes que são incapazes de andar por causa da paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias anticâncer anteriores
• Pelo menos 21 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (42 dias se nitrosouréia prévia)
• Pelo menos 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (p. Neulasta) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta; para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos; a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo
• Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico; para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos; a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo
• Pelo menos 42 dias após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia, por ex. vacinas tumorais
• >= 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia de anticorpo anterior deve ser recuperada para grau =< 1
• Pelo menos 14 dias após radioterapia paliativa local (XRT) (porta pequena); deve ter decorrido pelo menos 150 dias se houver traumatismo cranioencefálico (TCE) anterior, XRT cranioespinhal ou se >= 50% de radiação da pelve; pelo menos 42 dias devem ter decorrido se outra radiação substancial da medula óssea, incluindo doses terapêuticas de iobenguano (MIBG)
• Infusão de células-tronco sem TCE: nenhuma evidência de doença ativa do enxerto versus hospedeiro e pelo menos 84 dias após o transplante ou infusão de células-tronco
• Pacientes previamente tratados com irinotecano são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com tumores sólidos sem envolvimento conhecido da medula óssea: contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3
• Para pacientes com tumores sólidos sem envolvimento conhecido da medula óssea: contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (transfusão independente, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição)
• Para pacientes com tumores sólidos sem comprometimento conhecido da medula óssea: hemoglobina >= 8,0 g/dL (pode receber transfusões de glóbulos vermelhos [RBC])
• Pacientes com doença metastática da medula óssea conhecida serão elegíveis para o estudo desde que cumpram as contagens de sangue (podem receber transfusões desde que não sejam refratários a transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas); esses pacientes não serão avaliados quanto à toxicidade hematológica; pelo menos 2 de cada coorte de 3 pacientes devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica para a Parte A, a parte de escalonamento de dose do estudo; se for observada toxicidade hematológica limitante da dose, todos os pacientes subseqüentes inscritos devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica

• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2 ou uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

  • Idade de 1 a < 2 anos: 0,6 mg/dL
  • Idade de 2 a < 6 anos: 0,8 mg/dL
  • Idade de 6 a < 10 anos: 1 mg/dL
  • Idade de 10 a < 13 anos: 1,2 mg/dL
  • Idade de 13 a < 16 anos: 1,5 mg/dL (homens), 1,4 mg/dL (mulheres)
  • Idade >= 16 anos: 1,7 mg/dL (homens), 1,4 mg/dL (mulheres)
• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade
• Glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) =< 135 U/L; para o propósito deste estudo, o ULN para SGPT é 45 U/L
• Albumina sérica >= 2 g/dL
• Intervalo QT correto (QTc) =< 480 ms; Observação: os pacientes devem evitar medicamentos concomitantes conhecidos ou suspeitos de prolongar o intervalo QTc ou causar torsades de pointes; se possível, agentes alternativos devem ser considerados; pacientes que estão recebendo medicamentos que prolongam o QTc são elegíveis se o medicamento for necessário e não houver alternativas disponíveis
• Pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se estiverem em uso de anticonvulsivantes não indutores enzimáticos e bem controlados
• Distúrbios do sistema nervoso (Critérios de terminologia comum para eventos adversos versão 5.0 [CTCAE v5.0]) resultantes de terapia anterior devem ser =< grau 2, com exceção de diminuição do reflexo do tendão (DTR); qualquer grau de DTR é elegível
• Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legalmente autorizados devem assinar um consentimento informado por escrito; o assentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais
• Blocos de tecidos ou lâminas devem ser enviados, se disponíveis, com exclusões; se blocos de tecido ou lâminas não estiverem disponíveis, o coordenador do estudo deve ser notificado antes da inscrição no estudo
• Os pacientes devem ser capazes de engolir cápsulas

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes não podem ser incluídas neste estudo, pois ainda não há informações disponíveis sobre feto humano ou toxicidade teratogênica; testes de gravidez devem ser obtidos em meninas que estão na pós-menarca
• Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo de dupla barreira eficaz durante toda a duração da terapia de protocolo e por 3 meses (homens) e 1 mês (mulheres) após a descontinuação do medicamento em estudo
• Pacientes recebendo corticosteróides que não estiveram em uma dose estável ou decrescente de corticosteróide por pelo menos 7 dias antes da inscrição não são elegíveis
• Pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental não são elegíveis
• Pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis
• Pacientes que estão atualmente recebendo medicamentos que são inibidores fortes ou moderados e/ou indutores do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) ou substratos sensíveis do CYP3A4 e substratos do CYP3A4 com uma faixa terapêutica estreita não são elegíveis; o uso de aprepitanto como antiemético é proibido devido a dados precoces de interação medicamentosa que demonstram exposição aumentada ao AZD1775 (MK-1775); deve-se ter cuidado com a administração concomitante de AZD1755 (MK-1775) e agentes que são substratos sensíveis do citocromo P450, família 2, subfamília C, polipeptídeo 8 (CYP2C8), 2C9 e 2C19, ou substratos desta enzima com faixas terapêuticas estreitas, bem como agentes que são inibidores ou substratos da glicoproteína de permeabilidade (P-gp)
• Os pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo
• Os pacientes não devem ter recebido anticonvulsivantes indutores enzimáticos por pelo menos 14 dias antes da inscrição
• Doentes com doenças cardíacas em curso ou nos últimos 6 meses (p. insuficiência cardíaca congestiva, infarto agudo do miocárdio, arritmias não controladas significativas) não são elegíveis para este estudo
• Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis
• Pacientes que receberam um transplante de órgão sólido anterior não são elegíveis
• Os pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis
• Pacientes com histórico de reação alérgica a irinotecano, cefalosporinas ou alergia grave à penicilina não são elegíveis
• Pacientes incapazes de engolir cápsulas inteiras não são elegíveis; a administração de sonda nasogástrica ou gástrica (G) não é permitida