Maastrichtská studie doporučení pro nefropatii indukovanou kontrastem: Pokyny pro prevenci CIN: Vhodné a nákladově efektivní? (AMACING)

Studie hodnotící účinek různých profylaktických léčebných postupů se vždy zaměřují na CIN namísto na klinicky relevantní měření jako primární výsledek. Vzhledem k tomu, že samotná CIN je asymptomatická, je důležité určit, zda má profylaktická léčba preventivní účinek na klinicky relevantní cílové parametry někdy spojené s CIN, jako je dialýza a mortalita. Vezměme si například: i když se ukáže, že profylaktická léčba snižuje incidenci CIN, může se stát, že intravenózní hydratace pouze zředí sérový kreatinin do takové míry, že maskuje CIN a nemá žádný ochranný účinek na funkci ledvin. Ukázalo se, že změny stavu objemu mohou ovlivnit hladiny sérového kreatininu, ale potenciální diluční účinek intravenózní hydratace nebyl dosud zkoumán.

Na druhou stranu je důležité si uvědomit, že profylaktická nitrožilní hydratace není bez rizika. Pacienti mohou trpět mírnými až závažnými komplikacemi od flebitidy po plicní edém, který může být smrtelný. Pacienti vybraní podle pokynů pro riziko CIN – rizikové faktory včetně špatné funkce ledvin, věku, diabetu a srdečních onemocnění – jsou zvláště citliví na komplikace intravenózní hydratace. Riziko intravenózní hydratace u této populace nebylo dosud zmapováno a není zohledněno v pokynech pro prevenci CIN.

Je logické, že již existující stav hydratace pacienta může být určujícím faktorem pro čistý účinek intravenózní hydratace: ze stejné léčby mohou mít výhody dehydratovaní pacienti, zatímco pacienti s nadměrnou hydratací mohou trpět komplikacemi. Význam stavu hydratace při určování účinků profylaktické hydratace však dosud nebyl zkoumán.

Mechanismus, kterým může profylaktická hydratace chránit funkci ledvin před poškozením jodovanou kontrastní látkou, je nejasný, stejně jako mechanismus, kterým jodovaná kontrastní látka může indukovat CIN, je nejasný. U pacientů s chronickou renální insuficiencí se skutečně ukázalo, že biologická variace sérového kreatininu v nepřítomnosti kontrastní látky je nerozeznatelná od CIN. V nedávné literatuře vyvstala otázka, zda CIN není něco víc než asymptomatické zvýšení sérového kreatininu, postrádající jakýkoli prognostický negativní dopad a nelišící se významně od toho, který byl pozorován u kontrol, které nedostávaly jodovanou kontrastní látku.

Nedávné studie porovnávající pacienty s chronickou renální deficiencí užívající intravaskulární jodovanou kontrastní látku s pacienty, kteří jodovanou kontrastní látku nedostávali, nezjistily žádnou souvislost mezi zvýšením sérového kreatininu (CIN) a podáním kontrastní látky. Skutečně se předpokládá, že poškození ledvin po intraarteriálních zákrocích není způsobeno kontrastním materiálem, ale cholesterolovou embolií vznikající z eroze aortálních ateromatózních plátů katetrem používaným při takových zákrocích.

Možná je důležité poznamenat, že relativně nedávno byly zavedeny monomerní neiontové nízkoosmolární jodované kontrastní látky – s méně toxickými vlastnostmi než „tradiční“ kontrastní látky – a nyní jsou široce používány, což možná mění krajinu CIN.

Riziko pro pacienty Jakékoli riziko spojené s účastí ve studii AMACING bude způsobeno nedostatkem profylaktické intravenózní hydratace. Skutečné riziko vyplývající z výše uvedené profylaktické léčby není známo; nedávná literatura však naznačuje, že pravděpodobně bude minimální.

Odhad rizika CIN podle současných doporučení je z velké části založen na renální funkci a prahové hodnotě eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 v kombinaci s dalšími rizikovými faktory se v současnosti používá k profylaktické hydrataci podle holandských směrnic. Incidence chronického onemocnění ledvin stadia 3 (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2) v Nizozemsku je 5,3 %, z nichž nejvýše odhadovaná třetina bude mít eGFR < 45 ml/min/1,73 m2.

Evropská společnost pro urogenitální radiologii v roce 2011 aktualizovala své pokyny k prevenci CIN, aby naznačila, že intravenózní profylaktická hydratace není nutná u pacientů s eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2 před intravenózním podáním kontrastní látky. Analýza rizik odhalila, že intravenózní podání kontrastní látky nepředstavuje nefrotoxické riziko nad eGFR 30 ml/min/1,73 m2. Po intravenózním podání kontrastní látky je trvale hlášena nulová incidence dialýzy a mortality, a to i u pacientů s těžkou renální insuficiencí (eGFR<30) a bez profylaktické léčby. Protože postupy intravenózního podání kontrastní látky tvoří více než odhadem 70 % všech kontrastních postupů, znamená to, že profylaktická intravenózní hydratace je u většiny pacientů, kteří ji v současné době dostávají, nadbytečná. Tato populace pacientů je také větším podílem pacientů, kteří mají být zahrnuti do naší randomizované kontrolované studie – odhadem 75 % – u kterých se proto nepředpokládá, že by byli vystaveni nějakému riziku z účasti a neposkytnutí profylaktické intravenózní hydratace.

Jiní pacienti, které zahrneme, mohou mít určité riziko CIN: někteří mají eGFR mezi 30-44 ml/min/1,73 m2, a některým bude podáván jódovaný kontrastní materiál intraarteriálně. Riziko CIN u první skupiny se nezdá být příliš zvýšené. Souhrnný přehled studií zahrnujících podávání jodované kontrastní látky bez profylaktické intravenózní hydratace přinesl výskyt CIN 3,9 %: 83 % pacientů s diagnostikovanou CIN mělo eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2. Výchozí hodnota eGFR ostatních případů CIN nebyla publikována.

Pokud jde o druhou skupinu, ačkoli případy dlouhodobých nežádoucích účinků, jako je dialýza a mortalita, byly po CIN po intravenózním podání kontrastní látky hlášeny zřídka, byly hlášeny po intraarteriálním podání kontrastní látky. Proto se mělo za to, že intraarteriální podání vede k horším účinkům jodované kontrastní látky než intravenózní podání. I to však bylo opakovaně zpochybňováno. Nedávná studie nezjistila žádný rozdíl v riziku CIN po intraarteriálním nebo intravenózním podání kontrastní látky, pokud byla provedena úprava rizikových faktorů souvisejících s pacientem. Několik studií nezjistilo žádné zvýšené riziko CIN po intraarteriálním podání kontrastní látky ve srovnání s intravenózním podáním a jedna zpráva jde dokonce proti veškeré předchozí literatuře a uvádí vyšší riziko morbidity a mortality po intravenózním podání kontrastní látky než po intraarteriálním podání. Stručně řečeno, není jasné, zda zvýšené riziko dialýzy a mortality vyplývá z podávání kontrastní látky a CIN, nebo zda je inherentní ve sledované populaci pacientů (tj. populaci vyžadující intraarteriální kontrastní postupy nebo vyžadující profylaktickou hydrataci podle pokynů pro prevenci CIN může mít takové zvýšené přirozené riziko). Chronické onemocnění ledvin, hlavní kritérium v ​​pokynech pro zvýšené riziko CIN, totiž samo o sobě zvyšuje riziko úmrtnosti ze všech příčin, kardiovaskulárních onemocnění a progrese k selhání ledvin.

Kauzalita mezi zvýšením sérového kreatininu po podání kontrastní látky (CIN) a nežádoucími účinky nebyla prokázána. Nedávná metaanalýza provedená McDonaldem a kol. zahrnující 157 140 kontrastních postupů neukázala žádný rozdíl v incidenci CIN, dialýzy nebo úmrtí mezi skupinami pacientů užívajících kontrastní látku oproti pacientům, kteří kontrastní látku nedostávali (7,2 % CIN po skenování s kontrastem oproti 11,1 % CIN po nevylepšených skenech u středně až vysoce rizikových populací, což naznačuje, že kontrastní látka nemusí mít kauzální souvislost s CIN). Stále více se objevuje názor, že tam, kde se vyskytuje, je to riziko spojené s konkrétními populacemi, které vede k vyšší incidenci nemocnosti/úmrtnosti po CIN nebo specifických způsobech podání, a že CIN je pro takové populace pouze markerem, místo aby existoval kauzální vztah mezi CIN a morbiditou/mortalitou, nebo dokonce kauzální vztah mezi všemi diagnostikovanými CIN a intravaskulárním podáním kontrastní látky.

Na druhé straně neexistuje žádný důkaz, že by profylaktická intravenózní hydratace měla ochranný účinek na renální funkce. Téměř všechny dosavadní studie hodnotící profylaktickou intravenózní hydrataci jsou nekontrolované studie nebo retrospektivní kohortové analýzy, které často zahrnují experimentální přidání ke standardnímu podávání fyziologického roztoku předepsaného v pokynech, a proto nelze vyvozovat žádné závěry o jeho účinnosti.

V nedávné nizozemské studii o CIN nedostalo 35 ze 454 pacientů s rizikem CIN podle současných doporučení profylaktickou intravenózní hydrataci (z nevysvětlených důvodů); přesto výskyt CIN v této podskupině nebyl významně vyšší než výskyt zjištěný v populaci, která podstoupila profylaktickou léčbu (1/35 nebo 2,9 %, oproti 10/419 nebo 2,4 %). Kromě toho ve studiích zahrnujících pacienty užívající kontrastní látku bez profylaktické intravenózní hydratace (až 94 % pacientů nepodstoupilo profylaktickou intravenózní hydrataci v některých z těchto studií) a mající závažně sníženou funkci ledvin (až 49,3 % pacientů), Byla pozorována incidence CIN (rozmezí: 1,3 % - 5,2 %; souhrnná incidence 3,6 %) a nebyly hlášeny žádné dlouhodobé nežádoucí účinky.

Dalším problémem je, že profylaktická intravenózní hydratace není bez rizika. Mohou se objevit komplikace, zejména u pacientů s onemocněním srdce a/nebo ledvin, jako je plicní edém a/nebo srdeční selhání, které by mohlo vést k respirační insuficienci. Mezi pacienty považovanými za ohrožené rozvojem CIN a pacienty s rizikem komplikací z profylaktické intravenózní hydratace existuje značné překrývání, a proto je to v klinické praxi skutečným problémem. Studie provedená v nizozemské nemocnici za použití nizozemských směrnic prevence CIN uvádí výskyt závažných komplikací intravenózní hydratace 1,4 % u hydratovaných pacientů. Incidence klinicky relevantních příhod po CIN je < 1 % při použití monomerních neiontových nízkoosmolárních jodovaných kontrastních látek, což zpochybňuje vhodnost profylaktické léčby a zdůrazňuje důležitost jejího hodnocení proti správné kontrolní skupině, která dostávat intravenózní hydrataci.

Studie AMACING bude stěžejní při rozhodování o budoucí roli profylaktické intravenózní hydratace v běžné klinické praxi. Vezmeme-li v úvahu potenciální přínosy výsledků této studie pro velkou populaci – která je možná zatížena zbytečnou a někdy i škodlivou léčbou – a potenciální přínosy pro náš systém zdravotní péče z hlediska účinnosti a nákladů, věříme, že riziko pro všechny pacienty včetně v této RCT je přijatelné. Incidence CIN je nízká, CIN sama o sobě nemá žádné přímé relevantní klinické důsledky a profylaktická intravenózní hydratace může mít negativní účinky, které byly až dosud většinou přehlíženy. Na základě současných důkazů proto v naší studované populaci nevidíme žádné etické překážky pro provádění RCT. Důležité je, že nebudeme zahrnovat pacienty, kteří mají eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 i když se vší pravděpodobností ani tito pacienti nebudou bez nitrožilní hydratace více ohroženi a zařadíme pouze výkony s neiontovým nízkoosmolálním monomerním kontrastním materiálem.