Eine Maastricht-Kontrast-induzierte Nephropathie-Richtlinienstudie: CIN-Präventionsrichtlinien: Angemessen und kosteneffektiv? (AMACING)

Studien, die die Wirkung verschiedener prophylaktischer Behandlungen bewerten, konzentrieren sich ausnahmslos auf CIN anstelle von klinisch relevanten Maßen als primärem Endpunkt. Da CIN selbst asymptomatisch ist, ist es wichtig zu bestimmen, ob die prophylaktische Behandlung eine präventive Wirkung auf klinisch relevante Endpunkte hat, die manchmal mit CIN in Verbindung gebracht werden, wie Dialyse und Mortalität. Bedenken Sie zum Beispiel: Selbst wenn sich herausstellt, dass die prophylaktische Behandlung die CIN-Inzidenz reduziert, kann es sein, dass die intravenöse Flüssigkeitszufuhr das Serumkreatinin nur so stark verdünnt, dass es CIN maskiert und keine schützende Wirkung auf die Nierenfunktion hat. Es wurde gezeigt, dass Änderungen des Volumenstatus den Serum-Kreatininspiegel beeinflussen können, aber ein möglicher Verdünnungseffekt der intravenösen Flüssigkeitszufuhr wurde bisher nicht untersucht.

Andererseits ist es wichtig zu wissen, dass eine prophylaktische intravenöse Flüssigkeitszufuhr nicht ohne Risiko ist. Die Patienten können leichte bis schwere Komplikationen erleiden, die von Venenentzündungen bis hin zu Lungenödemen reichen, wobei letzteres potenziell tödlich sein kann. Die Patienten, die gemäß den Richtlinien für das CIN-Risiko – Risikofaktoren wie schlechte Nierenfunktion, Alter, Diabetes und Herzerkrankungen – ausgewählt wurden, reagieren besonders empfindlich auf Komplikationen der intravenösen Flüssigkeitszufuhr. Das Risiko einer intravenösen Flüssigkeitszufuhr in dieser Population wurde noch nicht kartiert und wird von den Richtlinien zur Prävention von CIN nicht berücksichtigt.

Es liegt auf der Hand, dass der vorbestehende Hydratationsstatus eines Patienten ein entscheidender Faktor für den Nettoeffekt der intravenösen Hydratation sein kann: Dehydrierte Patienten können von der gleichen Behandlung profitieren, während überhydrierte Patienten Komplikationen erleiden können. Die Bedeutung des Hydratationsstatus für die Bestimmung der Wirkung einer prophylaktischen Hydratation wurde jedoch bisher nicht untersucht.

Der Mechanismus, durch den eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr die Nierenfunktion vor einer Schädigung durch jodhaltiges Kontrastmittel schützen kann, ist unklar, da der Mechanismus, durch den jodhaltiges Kontrastmittel eine CIN induzieren kann, unklar ist. Tatsächlich wurde bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz gezeigt, dass die biologische Veränderung des Serumkreatinins in Abwesenheit von Kontrastmittel nicht von CIN zu unterscheiden ist. In der neueren Literatur ist die Frage aufgekommen, ob CIN mehr als ein asymptomatischer Anstieg des Serumkreatinins ist, dem jegliche prognostische negative Auswirkung fehlt und der sich nicht signifikant von dem unterscheidet, der bei Kontrollen beobachtet wird, die kein jodhaltiges Kontrastmittel erhalten.

Neuere Studien, in denen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die intravaskulär jodhaltiges Kontrastmittel erhielten, mit Patienten verglichen wurden, die kein jodhaltiges Kontrastmittel erhielten, fanden keinen Zusammenhang zwischen einem Anstieg des Serumkreatinins (CIN) und der Kontrastmittelgabe. Tatsächlich wurde vermutet, dass eine Nierenschädigung nach intraarteriellen Eingriffen nicht durch Kontrastmittel verursacht wird, sondern durch Cholesterinembolie, die durch die Erosion atheromatöser Plaques der Aorta durch den bei solchen Eingriffen verwendeten Katheter entsteht.

Es ist vielleicht wichtig anzumerken, dass vor relativ kurzer Zeit monomere, nichtionische, niedrigosmolare, jodierte Kontrastmaterialien – mit weniger toxischen Eigenschaften als „traditionelle“ Kontrastmaterialien – eingeführt wurden und nun weit verbreitet sind, was möglicherweise die Landschaft von CIN verändert.

Patientenrisiko Jegliches Risiko, das durch die Teilnahme an der AMACING-Studie entsteht, ist darauf zurückzuführen, dass keine prophylaktische intravenöse Flüssigkeitszufuhr erfolgt. Das wahre Risiko einer vorangegangenen prophylaktischen Behandlung ist nicht bekannt; neuere Literatur legt jedoch nahe, dass es wahrscheinlich minimal ist.

Die Einschätzung des CIN-Risikos nach aktuellen Leitlinien basiert weitgehend auf der Nierenfunktion und einem eGFR-Schwellenwert von <60 ml/min/1,73 m2 in Kombination mit anderen Risikofaktoren wird derzeit gemäß den niederländischen Richtlinien zur prophylaktischen Flüssigkeitszufuhr angewendet. Die Inzidenz der chronischen Nierenerkrankung Stadium 3 (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2) in den Niederlanden beträgt 5,3 %, von denen höchstens ein geschätztes Drittel eine eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 aufweisen wird.

Die European Society of Urogenital Radiology hat ihre CIN-Präventionsrichtlinien im Jahr 2011 aktualisiert, um darauf hinzuweisen, dass eine intravenöse prophylaktische Flüssigkeitszufuhr bei Patienten mit einer eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2 unnötig ist vor intravenöser Kontrastmittelgabe. Risikoanalysen ergaben, dass die intravenöse Kontrastmittelgabe oberhalb einer eGFR von 30 ml/min/1,73 m2 kein nephrotoxisches Risiko darstellt. Tatsächlich wird nach intravenöser Kontrastmittelverabreichung sogar bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR < 30) und ohne prophylaktische Behandlung durchgehend von keiner Inzidenz von Dialyse und Mortalität berichtet. Da intravenöse Kontrastverabreichungsverfahren mehr als schätzungsweise 70 % aller Kontrastverfahren ausmachen, bedeutet dies, dass eine prophylaktische intravenöse Flüssigkeitszufuhr bei der Mehrheit der Patienten, die sie derzeit erhalten, überflüssig ist. Diese Patientenpopulation stellt auch den größeren Anteil der Patienten dar, die in unsere randomisierte kontrollierte Studie eingeschlossen werden sollen – schätzungsweise 75 % –, von denen daher angenommen wird, dass sie kein Risiko durch die Teilnahme eingehen und keine prophylaktische intravenöse Flüssigkeitszufuhr erhalten.

Andere Patienten, die wir einschließen werden, können ein gewisses CIN-Risiko haben: einige haben eine eGFR zwischen 30-44 ml/min/1,73 m2, und einigen wird intraarteriell jodiertes Kontrastmittel verabreicht. Das CIN-Risiko für die erste Gruppe scheint nicht sehr erhöht zu sein. Eine gepoolte Übersicht von Studien mit jodhaltiger Kontrastmittelgabe ohne prophylaktische intravenöse Flüssigkeitszufuhr ergab eine CIN-Inzidenz von 3,9 %: 83 % der mit CIN diagnostizierten Patienten hatten eine eGFR von ≥ 45 ml/min/1,73 m2. Die Baseline-eGFR der anderen CIN-Fälle wurde nicht veröffentlicht.

Was die zweite Gruppe betrifft, so wurden Fälle von langfristigen Nebenwirkungen wie Dialyse und Sterblichkeit nach CIN nach intravenöser Kontrastverabreichung selten berichtet, sie wurden jedoch nach intraarterieller Kontrastverabreichung berichtet. Es wurde daher angenommen, dass die intraarterielle Verabreichung zu schädlicheren Wirkungen von jodiertem Kontrastmaterial führte als die intravenöse Verabreichung. Auch dies wurde jedoch immer wieder in Frage gestellt. Eine kürzlich durchgeführte Studie fand keinen Unterschied im CIN-Risiko nach intraarterieller oder intravenöser Kontrastmittelgabe, wenn eine Anpassung an patientenbezogene Risikofaktoren vorgenommen wurde. Mehrere Studien fanden kein erhöhtes CIN-Risiko nach intraarterieller Kontrastmittelgabe im Vergleich zur intravenösen Gabe, und ein Bericht widerspricht sogar der gesamten bisherigen Literatur, indem es von einem höheren Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko nach intravenöser Kontrastmittelgabe als nach intraarterieller Gabe berichtet. Kurz gesagt, es ist nicht klar, ob ein erhöhtes Dialyse- und Mortalitätsrisiko durch Kontrastmittelgabe und CIN entsteht oder ob es der untersuchten Patientenpopulation eigen ist (d. h. einer Population, die intraarterielle Kontrastmittelverfahren benötigt oder gemäß den CIN-Präventionsrichtlinien eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr benötigt). möglicherweise ein solches erhöhtes inhärentes Risiko haben). In der Tat erhöht eine chronische Nierenerkrankung, das Hauptkriterium in den Leitlinien für ein erhöhtes CIN-Risiko, das Risiko für Gesamtmortalität, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und das Fortschreiten zu Nierenversagen.

Eine Kausalität zwischen einem Anstieg des Serumkreatinins nach Kontrastmittelgabe (CIN) und unerwünschten Ereignissen konnte nicht nachgewiesen werden. Eine aktuelle Metaanalyse von McDonald et al. mit 157 140 Kontrastverfahren zeigte keinen Unterschied in der Inzidenz von CIN, Dialyse oder Tod zwischen Patientengruppen, die Kontrastmittel erhielten, und Patienten, die kein Kontrastmittel erhielten (7,2 % CIN nach kontrastverstärkten Scans versus 11,1 % CIN). % CIN nach unverstärkten Scans in Populationen mit mittlerem bis hohem Risiko, was darauf hindeutet, dass Kontrastmittel möglicherweise nicht in ursächlichem Zusammenhang mit CIN stehen). Immer mehr setzt sich die Meinung durch, dass es, wo es auftritt, das Risiko bestimmter Bevölkerungsgruppen ist, das zu einer höheren Morbidität/Mortalitätsinzidenz nach CIN oder bestimmten Verabreichungswegen führt, und dass CIN nur ein Marker für solche Bevölkerungsgruppen ist, anstatt dass es eine gibt Kausalzusammenhang zwischen CIN und Morbidität/Mortalität oder sogar ein Kausalzusammenhang zwischen allen diagnostizierten CIN und intravaskulärer Kontrastmittelgabe.

Andererseits gibt es keine Hinweise darauf, dass eine prophylaktische intravenöse Flüssigkeitszufuhr eine schützende Wirkung auf die Nierenfunktion hat. Nahezu alle bisherigen Studien zur prophylaktischen intravenösen Flüssigkeitszufuhr sind unkontrollierte Studien oder retrospektive Kohortenanalysen, die häufig experimentelle Ergänzungen zu der in den Leitlinien vorgeschriebenen Standardgabe von Kochsalzlösung beinhalten und daher keine Rückschlüsse auf deren Wirksamkeit ziehen können.

In einer kürzlich durchgeführten niederländischen Studie zu CIN erhielten 35 von 454 Patienten mit CIN-Risiko gemäß den aktuellen Richtlinien keine prophylaktische intravenöse Flüssigkeitszufuhr (aus ungeklärten Gründen); dennoch war die Inzidenz von CIN in dieser Untergruppe nicht signifikant höher als die in der Population, die eine prophylaktische Behandlung erhalten hatte (1/35 oder 2,9 % gegenüber 10/419 oder 2,4 %). Darüber hinaus war in Studien mit Patienten, die Kontrastmittel ohne prophylaktische intravenöse Flüssigkeitszufuhr erhielten (bis zu 94 % der Patienten erhielten in einigen dieser Studien keine prophylaktische intravenöse Flüssigkeitszufuhr) und mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (bis zu 49,3 % der Patienten), niedrig CIN-Inzidenzen wurden beobachtet (Bereich: 1,3 % - 5,2 %; gepoolte Inzidenz 3,6 %), und es wurden keine langfristigen Nebenwirkungen berichtet.

Ein weiteres Problem ist, dass die prophylaktische intravenöse Flüssigkeitszufuhr nicht ohne Risiko ist. Komplikationen können auftreten, insbesondere bei Patienten mit Herz- und/oder Nierenerkrankungen, wie z. B. Lungenödem und/oder Herzinsuffizienz, die zu respiratorischer Insuffizienz führen können. Es gibt eine beträchtliche Überschneidung zwischen Patienten, bei denen ein Risiko für die Entwicklung einer CIN besteht, und Patienten mit einem Risiko für Komplikationen durch prophylaktische intravenöse Flüssigkeitszufuhr, und daher ist dies ein echtes Problem in der klinischen Praxis. Eine Studie, die in einem niederländischen Krankenhaus unter Anwendung der niederländischen CIN-Präventionsrichtlinien durchgeführt wurde, berichtete von einer Inzidenz schwerwiegender Komplikationen der intravenösen Flüssigkeitszufuhr von 1,4 % bei hydratisierten Patienten. Die Inzidenz klinisch relevanter Ereignisse nach CIN beträgt < 1 %, wenn monomeres, nichtionisches, niedrigosmolares, jodiertes Kontrastmittel verwendet wird, wodurch die Angemessenheit der prophylaktischen Behandlung in Frage gestellt und die Bedeutung ihrer Bewertung gegenüber einer geeigneten Kontrollgruppe nicht hervorgehoben wird intravenöse Flüssigkeitszufuhr erhalten.

Die AMACING-Studie wird ausschlaggebend für die Entscheidung über die zukünftige Rolle der prophylaktischen intravenösen Flüssigkeitszufuhr in der klinischen Routinepraxis sein. In Anbetracht des potenziellen Nutzens der Ergebnisse dieser Studie für eine große Bevölkerung – die möglicherweise mit unnötigen und manchmal schädlichen Behandlungen belastet ist – und des potenziellen Nutzens für unser Gesundheitssystem in Bezug auf Effizienz und Kosten glauben wir, dass das Risiko für alle Patienten eingeschlossen ist in dieser RCT ist akzeptabel. Die Inzidenz von CIN ist gering, CIN selbst hat keine direkten relevanten klinischen Auswirkungen, und eine prophylaktische intravenöse Flüssigkeitszufuhr kann negative Auswirkungen haben, die bisher weitgehend unbeachtet blieben. Basierend auf der aktuellen Evidenz sehen wir daher keine ethischen Hindernisse für die Durchführung des RCT in unserer Studienpopulation. Wichtig ist, dass wir Patienten mit einer eGFR von < 30 ml/min/1,73 m2 nicht einbeziehen obwohl aller Wahrscheinlichkeit nach auch diese Patienten ohne intravenöse Flüssigkeitszufuhr keinem größeren Risiko ausgesetzt sind, und wir nur die Verfahren mit nichtionischem Monomer-Kontrastmaterial mit niedriger Osmolalität einschließen werden.