A Maastricht Contrast-Induced Nephropathy Guidelines Study: CIN Prevention Guidelines: Lämplig och kostnadseffektiv? (AMACING)

Studier som utvärderar effekten av olika profylaktiska behandlingar fokuserar undantagslöst på CIN istället för kliniskt relevanta mått som primärt resultat. Eftersom CIN i sig är asymptomatiskt är det viktigt att avgöra om profylaktisk behandling har en förebyggande effekt på kliniskt relevanta effektmått som ibland förknippas med CIN, såsom dialys och mortalitet. Tänk till exempel: även om det visar sig att profylaktisk behandling minskar CIN-incidensen, kan det vara så att intravenös hydrering bara späder ut serumkreatinin i en sådan utsträckning att det maskerar CIN, utan att det har någon skyddande effekt på njurfunktionen. Det har visats att förändringar i volymstatus kan påverka serumkreatininnivåerna, men en potentiell utspädningseffekt av intravenös hydrering har hittills inte undersökts.

Å andra sidan är det viktigt att inse att profylaktisk intravenös hydrering inte är utan risk. Patienter kan drabbas av milda till allvarliga komplikationer som sträcker sig från flebit till lungödem, det senare är potentiellt dödligt. De patienter som valts ut enligt riktlinjerna för risken för CIN - riskfaktorer inklusive dålig njurfunktion, ålder, diabetes och hjärtsjukdom - är särskilt känsliga för komplikationer av intravenös hydrering. Risken för intravenös hydrering i denna population har ännu inte kartlagts och beaktas inte av riktlinjer för förebyggande av CIN.

Det är naturligt att en patients redan existerande hydreringsstatus kan vara en avgörande faktor för nettoeffekten av intravenös hydrering: från samma behandling kan dehydrerade patienter åtnjuta fördelar, medan överhydrerade patienter kan drabbas av komplikationer. Betydelsen av hydreringsstatus för att bestämma effekterna av profylaktisk hydrering har dock inte undersökts hittills.

Mekanismen genom vilken profylaktisk hydrering kan skydda njurfunktionen från skada av joderat kontrastmaterial är oklart, eftersom mekanismen genom vilken joderat kontrastmaterial kan inducera CIN är oklar. Hos patienter med kronisk njurinsufficiens har biologisk variation av serumkreatinin i frånvaro av kontrastmaterial visat sig vara omöjlig att skilja från CIN. Frågan har uppstått i den senaste litteraturen om CIN är något mer än en asymtomatisk ökning av serumkreatinin, som saknar någon prognostisk negativ påverkan och inte signifikant skiljer sig från den som observerats hos kontroller som inte får joderat kontrastmaterial.

Nyligen genomförda studier som jämförde patienter med kronisk njurbrist som fick intravaskulärt joderat kontrastmaterial med de patienter som inte fick joderat kontrastmaterial fann inget samband mellan ökning av serumkreatinin (CIN) och kontrasttillförsel. Det har faktiskt föreslagits att njurskada efter intraarteriella procedurer orsakas, inte av kontrastmaterial, utan av kolesterolemboli som härrör från erosion av ateromatösa plack i aorta av katetern som används vid sådana procedurer.

Det är kanske viktigt att notera att relativt nyligen har monomera nonjoniska lågosmolära joderade kontrastmaterial - med mindre toxiska egenskaper än "traditionella" kontrastmaterial - introducerats och nu används i stor utsträckning, vilket kanske förändrar landskapet i CIN.

Patientrisk Alla risker som uppstår genom att delta i AMACING-studien beror på att man inte får profylaktisk intravenös hydrering. Den verkliga risken från föregående profylaktisk behandling är okänd; dock tyder nyare litteratur på att det sannolikt är minimalt.

Uppskattningen av risken för CIN enligt gällande riktlinjer baseras till stor del på njurfunktion och en eGFR-tröskel på <60 ml/min/1,73 m2 i kombination med andra riskfaktorer används för närvarande för profylaktisk hydrering enligt holländska riktlinjer. Incidensen av kronisk njursjukdom stadium 3 (eGFR 30-60 ml/min/1,73m2) i Nederländerna är 5,3 %, varav högst en uppskattad tredjedel kommer att ha en eGFR <45 ml/min/1,73m2.

European Society of Urogenital Radiology uppdaterade sina CIN-förebyggande riktlinjer 2011 för att indikera att intravenös profylaktisk hydrering är onödig hos patienter med en eGFR ≥45 ml/min/1,73m2 före intravenös kontrastadministrering. Riskanalyser visade att intravenös kontrasttillförsel inte medför en nefrotoxisk risk över en eGFR på 30 ml/min/1,73 m2. Noll incidens av dialys och mortalitet rapporteras faktiskt konsekvent efter intravenös kontrastadministrering, även hos patienter med allvarlig njurinsufficiens (eGFR<30) och i frånvaro av profylaktisk behandling. Eftersom intravenösa kontrastbehandlingar utgör mer än uppskattningsvis 70 % av alla kontrastingrepp innebär detta att profylaktisk intravenös hydrering är överflödig hos de flesta patienter som för närvarande får det. Denna patientpopulation är också den större andelen patienter som ska inkluderas i vår randomiserade kontrollerade studie - uppskattningsvis 75% - som därför inte anses löpa någon risk av att delta och inte få profylaktisk intravenös hydrering.

Andra patienter som vi ska inkludera kan löpa viss risk för CIN: vissa har en eGFR mellan 30-44 ml/min/1,73m2, och en del kommer att administreras joderat kontrastmaterial intraarteriellt. Risken för CIN för den första gruppen verkar inte vara mycket förhöjd. En samlad översikt av studier som involverade administrering av joderat kontrastmaterial utan profylaktisk intravenös hydrering gav en CIN-incidens på 3,9 %: 83 % av patienterna som diagnostiserades med CIN hade en eGFR på ≥45 ml/min/1,73 m2. Baslinje eGFR för de andra CIN-fallen publicerades inte.

När det gäller den andra gruppen, även om fall av långtidsbiverkningar som dialys och mortalitet sällan har rapporterats efter CIN efter intravenös kontrastadministrering, har de rapporterats efter intraarteriell kontrastadministrering. Man har därför trott att intraarteriell administrering ledde till mer skadliga effekter av joderat kontrastmaterial än intravenös administrering. Även detta har dock upprepade gånger ifrågasatts. En färsk studie fann ingen skillnad i risken för CIN efter intraarteriell eller intravenös kontrastadministrering när en justering gjordes för patientrelaterade riskfaktorer. Flera studier fann ingen ökad risk för CIN efter intraarteriell kontrastadministrering jämfört med intravenös administrering, och en rapport går till och med emot all tidigare litteratur och rapporterar en högre risk för sjuklighet och mortalitet efter intravenös kontrastadministrering än efter intraarteriell administrering. Kort sagt är det inte klart om en ökad risk för dialys och mortalitet uppstår från kontrastadministrering och CIN eller om det är inneboende i den studerade patientpopulationen (dvs en population som kräver intraarteriella kontrastingrepp eller som kräver profylaktisk hydrering enligt CIN-förebyggande riktlinjer kan tänkas ha en sådan ökad inneboende risk). Faktum är att kronisk njursjukdom, huvudkriteriet i riktlinjerna för ökad risk för CIN, i sig ökar risken för dödlighet av alla orsaker, hjärt-kärlsjukdom och progression till njursvikt.

Orsakssamband mellan en ökning av serumkreatinin efter kontrastadministrering (CIN) och biverkningar har inte visats existera. En färsk metaanalys av McDonald et al, inklusive 157 140 kontrastprocedurer, visade ingen skillnad i incidens av CIN, dialys eller dödsfall mellan patientgrupper som fick kontrastmaterial jämfört med patienter som inte fick kontrastmaterial (7,2 % CIN efter kontrastförstärkta skanningar jämfört med 11,1 % CIN efter oförbättrade skanningar i medel- till högriskpopulationer, vilket tyder på att kontrastmaterial kanske inte är orsaksrelaterade till CIN). Mer och mer ökar åsikten att, där det förekommer, är det risken för specifika populationer som leder till högre incidens av sjuklighet/dödlighet efter CIN eller specifika administreringsvägar, och att CIN bara är en markör för sådana populationer istället för att det finns en orsakssamband mellan CIN och sjuklighet/mortalitet, eller till och med ett orsakssamband mellan all diagnostiserad CIN och intravaskulär administrering av kontrastmaterial.

Å andra sidan finns det inga bevis för att profylaktisk intravenös hydrering har en skyddande effekt på njurfunktionen. Nästan alla studier som utvärderar profylaktisk intravenös hydrering hittills är okontrollerade prövningar eller retrospektiva kohortanalyser, ofta med experimentella tillägg till standardadministreringen av saltlösning som föreskrivs i riktlinjerna, och därför kan inga slutsatser om dess effektivitet dras.

I en nyligen genomförd holländsk studie om CIN fick 35 av 454 patienter med risk för CIN enligt gällande riktlinjer inte profylaktisk intravenös hydrering (av oförklarade skäl); ändå var incidensen av CIN i denna undergrupp inte signifikant högre än den som hittades i befolkningen som fått profylaktisk behandling (1/35 eller 2,9 %, mot 10/419 eller 2,4 %). Dessutom, i studier som inkluderade patienter som fick kontrastmaterial utan profylaktisk intravenös hydrering (upp till 94 % av patienterna genomgick inte profylaktisk intravenös hydrering i vissa av dessa studier), och som hade kraftigt nedsatt njurfunktion (upp till 49,3 % av patienterna), låg CIN-incidenser sågs (intervall: 1,3% - 5,2%; poolad incidens 3,6%), och noll långtidsbiverkningar rapporterades.

En annan fråga är att profylaktisk intravenös hydrering inte är utan risk. Komplikationer kan uppstå, särskilt hos patienter med hjärt- och/eller njursjukdom, såsom lungödem och/eller hjärtsvikt, vilket kan leda till andningsinsufficiens. Det finns en betydande överlappning mellan patienter som anses löpa risk att utveckla CIN och patienter med risk för komplikationer från profylaktisk intravenös hydrering, och därför är detta ett verkligt problem i klinisk praxis. En studie utförd på ett holländskt sjukhus med hjälp av holländska riktlinjer för förebyggande av CIN rapporterade en förekomst av allvarliga komplikationer av intravenös hydrering på 1,4 % hos hydrerade patienter. Incidensen av kliniskt relevanta händelser efter CIN är <1 % när monomert nonjoniskt låg-osmolärt joderat kontrastmaterial används, vilket ifrågasätter lämpligheten av den profylaktiska behandlingen och understryker vikten av att dess utvärdering mot en korrekt kontrollgrupp inte får intravenös hydrering.

AMACING-studien kommer att vara avgörande för att bestämma den framtida rollen av profylaktisk intravenös hydrering i rutinmässig klinisk praxis. Med tanke på de potentiella fördelarna med resultaten av denna studie för en stor befolkning – som kanske belastas med onödiga och ibland skadliga behandlingar – och de potentiella fördelarna för vårt hälso- och sjukvårdssystem i termer av effektivitet och kostnader, tror vi att risken för alla patienter ingår i denna RCT är acceptabelt. Incidensen av CIN är låg, CIN i sig har inga direkta relevanta kliniska implikationer, och profylaktisk intravenös hydrering kan ha negativa effekter som till stor del ignorerats fram till nu. Baserat på aktuella bevis ser vi därför inga etiska hinder för att utföra RCT i vår studiepopulation. Viktigt är att vi inte kommer att inkludera patienter som har en eGFR på < 30 ml/min/1,73 m2 även om med all sannolikhet inte ens dessa patienter kommer att löpa större risk utan intravenös hydrering, och vi kommer endast att inkludera de procedurer som involverar nonjoniskt monomerkontrastmaterial med låg osmolalitet.