A Maastricht Contrast-Induced Nephropathy Guidelines Study: CIN Prevention Guidelines: Passende og kostnadseffektiv? (AMACING)

Studier som evaluerer effekten av ulike profylaktiske behandlinger fokuserer alltid på CIN i stedet for klinisk relevante mål som primært resultat. Siden CIN i seg selv er asymptomatisk, er det viktig å avgjøre om profylaktisk behandling har en forebyggende effekt på klinisk relevante endepunkter noen ganger assosiert med CIN, som dialyse og dødelighet. Tenk for eksempel: selv om det viser seg at profylaktisk behandling reduserer CIN-forekomsten, kan det være at intravenøs hydrering bare fortynner serumkreatinin i en slik grad at det maskerer CIN, og har ingen beskyttende effekt på nyrefunksjonen. Det har vist seg at endringer i volumstatus kan påvirke serumkreatininnivåer, men en potensiell fortynningseffekt av intravenøs hydrering har ikke blitt undersøkt til dags dato.

På den annen side er det viktig å innse at profylaktisk intravenøs hydrering ikke er uten risiko. Pasienter kan lide av milde til alvorlige komplikasjoner som spenner fra flebitt til lungeødem, hvor sistnevnte kan være dødelig. De pasientene som er valgt i henhold til retningslinjene for risiko for CIN - risikofaktorer inkludert dårlig nyrefunksjon, alder, diabetes og hjertesykdom - er spesielt følsomme for komplikasjoner ved intravenøs hydrering. Risikoen for intravenøs hydrering i denne populasjonen er ennå ikke kartlagt, og er ikke tatt i betraktning av retningslinjer for forebygging av CIN.

Det er naturlig at en pasients eksisterende hydreringsstatus kan være en avgjørende faktor for nettoeffekten av intravenøs hydrering: fra samme behandling kan dehydrerte pasienter nyte godt av fordeler, mens overhydrerte pasienter kan lide av komplikasjoner. Betydningen av hydreringsstatus for å bestemme effekten av profylaktisk hydrering har imidlertid ikke blitt undersøkt til dags dato.

Mekanismen som profylaktisk hydrering kan beskytte nyrefunksjonen mot skade av jodert kontrastmateriale er uklar, ettersom mekanismen som jodert kontrastmateriale kan indusere CIN med er uklar. Faktisk har biologisk variasjon av serumkreatinin i fravær av kontrastmateriale vist seg å være umulig å skille fra CIN hos pasienter med kronisk nyreinsuffisiens. Spørsmålet har oppstått i nyere litteratur om CIN er noe mer enn en asymptomatisk økning i serumkreatinin, som mangler prognostisk negativ påvirkning, og ikke er signifikant forskjellig fra det som er observert hos kontroller som ikke får jodert kontrastmateriale.

Nyere studier som sammenlignet pasienter med kronisk nyresvikt som fikk intravaskulært jodert kontrastmateriale med de pasientene som ikke fikk jodert kontrastmateriale fant ingen sammenheng mellom økning i serumkreatinin (CIN) og kontrastadministrasjon. Faktisk har det blitt antydet at nyreskade etter intraarterielle prosedyrer er forårsaket, ikke av kontrastmateriale, men av kolesterolemboli som oppstår fra erosjon av aorta ateromatøse plakk av kateteret som brukes i slike prosedyrer.

Det er kanskje viktig å merke seg at relativt nylig har monomere ikke-ioniske lav-osmolare joderte kontrastmaterialer - med mindre toksiske egenskaper enn "tradisjonelle" kontrastmaterialer - blitt introdusert og er nå mye brukt, noe som kanskje endrer landskapet til CIN.

Pasientrisiko Enhver risiko som påløper ved å delta i AMACING-studien vil skyldes at man ikke får profylaktisk intravenøs hydrering. Den sanne risikoen som oppstår ved den foregående profylaktiske behandlingen er ukjent; nyere litteratur tyder imidlertid på at den sannsynligvis er minimal.

Beregningen av risiko for CIN i henhold til gjeldende retningslinjer er i stor grad basert på nyrefunksjon og en eGFR-terskel på <60 ml/min/1,73 m2 i kombinasjon med andre risikofaktorer brukes i dag for profylaktisk hydrering i henhold til nederlandske retningslinjer. Forekomsten av kronisk nyresykdom stadium 3 (eGFR 30-60 ml/min/1,73m2) i Nederland er 5,3 %, hvorav maksimalt en estimert tredjedel vil ha en eGFR <45 ml/min/1,73m2.

European Society of Urogenital Radiology oppdaterte sine retningslinjer for forebygging av CIN i 2011 for å indikere at intravenøs profylaktisk hydrering er unødvendig hos pasienter med eGFR ≥45 ml/min/1,73m2 før intravenøs kontrastadministrasjon. Risikoanalyser viste at intravenøs kontrastadministrering ikke medfører en nefrotoksisk risiko over en eGFR på 30 ml/min/1,73 m2. Faktisk er null forekomst av dialyse og dødelighet rapportert etter intravenøs kontrastadministrasjon, selv hos pasienter med alvorlig nyresvikt (eGFR<30) og i fravær av profylaktisk behandling. Siden intravenøse kontrastadministrasjonsprosedyrer utgjør mer enn anslagsvis 70 % av alle kontrastprosedyrer, innebærer dette at profylaktisk intravenøs hydrering er overflødig hos de fleste pasienter som for tiden får det. Denne pasientpopulasjonen er også den største andelen av pasienter som skal inkluderes i vår randomiserte kontrollerte studie – anslagsvis 75 % – som derfor ikke antas å ha noen risiko ved å delta og ikke motta profylaktisk intravenøs hydrering.

Andre pasienter vi skal inkludere kan ha en viss risiko for CIN: noen har en eGFR mellom 30-44 ml/min/1,73m2, og noen vil bli administrert jodert kontrastmateriale intraarterielt. Risikoen for CIN for den første gruppen ser ikke ut til å være særlig forhøyet. En samlet oversikt over studier som involverte administrering av jodholdig kontrastmateriale uten profylaktisk intravenøs hydrering ga en CIN-forekomst på 3,9 %: 83 % av pasientene diagnostisert med CIN hadde en eGFR på ≥45 ml/min/1,73 m2. Baseline eGFR for de andre CIN-tilfellene ble ikke publisert.

Når det gjelder den andre gruppen, selv om tilfeller av langtidsbivirkninger som dialyse og dødelighet sjelden har blitt rapportert etter CIN etter intravenøs kontrastadministrasjon, har de blitt rapportert etter intraarteriell kontrastadministrasjon. Det har derfor vært antatt at intraarteriell administrering førte til mer uheldige effekter av jodert kontrastmateriale enn intravenøs administrering. Også dette har imidlertid blitt stilt spørsmål ved gjentatte ganger. En fersk studie fant ingen forskjell i risikoen for CIN etter intraarteriell eller intravenøs kontrastadministrasjon når en justering ble gjort for pasientrelaterte risikofaktorer. Flere studier fant ingen økt risiko for CIN etter intra-arteriell kontrastadministrasjon sammenlignet med intravenøs administrering, og en rapport går til og med mot all tidligere litteratur, og rapporterer en høyere risiko for sykelighet og dødelighet etter intravenøs kontrastadministrasjon enn etter intraarteriell administrering. Kort sagt er det ikke klart om en økt risiko for dialyse og dødelighet oppstår fra kontrastadministrasjon og CIN eller om det er iboende i pasientpopulasjonen som er studert (dvs. en populasjon som krever intraarterielle kontrastprosedyrer eller som krever profylaktisk hydrering i henhold til CIN-forebyggingsretningslinjer kan tenkes å ha en slik økt iboende risiko). Kronisk nyresykdom, hovedkriteriet i retningslinjene for økt risiko for CIN, øker i seg selv risikoen for dødelighet av alle årsaker, hjerte- og karsykdommer og progresjon til nyresvikt.

Årsakssammenheng mellom en økning i serumkreatinin etter kontrastadministrasjon (CIN) og bivirkninger har ikke vist seg å eksistere. En fersk metaanalyse av McDonald et al, inkludert 157 140 kontrastprosedyrer, viste ingen forskjell i forekomst av CIN, dialyse eller død mellom pasientgrupper som mottok kontrastmateriale versus pasienter som ikke fikk kontrastmateriale (7,2 % CIN etter kontrastforsterkede skanninger versus 11,1 % CIN etter uforsterkede skanninger i middels- til høyrisikopopulasjoner, noe som tyder på at kontrastmateriale kanskje ikke er årsaksrelatert til CIN). Mer og mer stiger oppfatningen at der det forekommer, er det risikoen som er iboende til spesifikke populasjoner som fører til høyere sykelighet/dødelighet etter CIN eller spesifikke administreringsveier, og at CIN bare er en markør for slike populasjoner i stedet for at det er en årsakssammenheng mellom CIN og sykelighet/dødelighet, eller til og med en årsakssammenheng mellom all diagnostisert CIN og intravaskulær administrering av kontrastmateriale.

På den annen side er det ingen bevis for at profylaktisk intravenøs hydrering har en beskyttende effekt på nyrefunksjonen. Nesten alle studier som hittil evaluerer profylaktisk intravenøs hydrering er ukontrollerte studier eller retrospektive kohortanalyser, ofte med eksperimentelle tillegg til standard administrering av saltvann som er foreskrevet i retningslinjene, og derfor kan ingen konklusjoner om effektiviteten trekkes.

I en fersk nederlandsk studie på CIN, fikk 35 av 454 pasienter med risiko for CIN i henhold til gjeldende retningslinjer ikke profylaktisk intravenøs hydrering (av uforklarlige grunner); likevel var forekomsten av CIN i denne undergruppen ikke signifikant høyere enn den som ble funnet i befolkningen som hadde mottatt profylaktisk behandling (1/35 eller 2,9 %, versus 10/419 eller 2,4 %). Videre, i studier inkludert pasienter som fikk kontraststoff uten profylaktisk intravenøs hydrering (opptil 94 % av pasientene gjennomgikk ikke profylaktisk intravenøs hydrering i noen av disse studiene), og som hadde alvorlig nedsatt nyrefunksjon (opptil 49,3 % av pasientene), lav CIN-forekomster ble sett (område: 1,3 % - 5,2 %; samlet forekomst 3,6 %), og null langsiktige bivirkninger ble rapportert.

Et annet problem er at profylaktisk intravenøs hydrering ikke er uten risiko. Komplikasjoner kan oppstå, spesielt hos pasienter med hjerte- og/eller nyresykdom, slik som lungeødem og/eller hjertesvikt som kan føre til respiratorisk insuffisiens. Det er en betydelig overlapping mellom pasienter som anses å ha risiko for å utvikle CIN og pasienter med risiko for komplikasjoner fra profylaktisk intravenøs hydrering, og derfor er dette en reell bekymring i klinisk praksis. En studie utført på et nederlandsk sykehus ved bruk av nederlandske CIN-forebyggingsretningslinjer rapporterte en forekomst av alvorlige komplikasjoner ved intravenøs hydrering på 1,4 % hos hydrerte pasienter. Forekomsten av klinisk relevante hendelser etter CIN er <1 % når monomert ikke-ionisk lav-osmolart jodert kontrastmateriale brukes, noe som setter spørsmålstegn ved hensiktsmessigheten av den profylaktiske behandlingen, og fremhever viktigheten av evalueringen mot en riktig kontrollgruppe som ikke får intravenøs hydrering.

AMACING-studien vil være sentral for å avgjøre den fremtidige rollen til profylaktisk intravenøs hydrering i rutinemessig klinisk praksis. Tatt i betraktning de potensielle fordelene av resultatene av denne studien for en stor befolkning - som kanskje er belastet med unødvendige og noen ganger skadelige behandlinger - og de potensielle fordelene for helsevesenet vårt når det gjelder effektivitet og kostnader, tror vi risikoen for alle pasienter inkludert i denne RCT er akseptabelt. Forekomsten av CIN er lav, CIN i seg selv har ingen direkte relevante kliniske implikasjoner, og profylaktisk intravenøs hydrering kan ha negative effekter som i stor grad er sett bort fra til nå. Basert på nåværende bevis ser vi derfor ingen etiske barrierer for å utføre RCT i vår studiepopulasjon. Viktigere, vi vil ikke inkludere pasienter som har en eGFR på < 30 ml/min/1,73m2 selv om selv disse pasientene etter all sannsynlighet ikke vil ha større risiko uten intravenøs hydrering, og vi vil kun inkludere de prosedyrene som involverer ikke-ionisk lav-osmolalitet monomer kontrastmateriale.