Uno studio sulle linee guida sulla nefropatia indotta da contrasto di Maastricht: Linee guida per la prevenzione della CIN: appropriate e convenienti? (AMACING)

Gli studi che valutano l'effetto di vari trattamenti profilattici si concentrano invariabilmente sulla CIN invece che su misure clinicamente rilevanti come risultato primario. Essendo la CIN stessa asintomatica, è importante determinare se il trattamento profilattico abbia un effetto preventivo sugli endpoint clinicamente rilevanti talvolta associati alla CIN, come la dialisi e la mortalità. Si consideri ad esempio: anche se emerge che il trattamento profilattico riduce l'incidenza di CIN, può darsi che l'idratazione per via endovenosa si limiti a diluire la creatinina sierica a tal punto da mascherare la CIN, senza avere alcun effetto protettivo sulla funzione renale. È stato dimostrato che le variazioni dello stato volemico possono influenzare i livelli di creatinina sierica, ma ad oggi non è stato studiato un potenziale effetto di diluizione dell'idratazione per via endovenosa.

D'altra parte, è importante rendersi conto che l'idratazione profilattica per via endovenosa non è priva di rischi. I pazienti possono soffrire di complicanze da lievi a gravi che vanno dalla flebite all'edema polmonare, quest'ultimo potenzialmente fatale. Quei pazienti selezionati secondo le linee guida per il rischio di CIN - fattori di rischio tra cui scarsa funzionalità renale, età, diabete e malattie cardiache - sono particolarmente sensibili alle complicanze dell'idratazione per via endovenosa. Il rischio di idratazione per via endovenosa in questa popolazione non è ancora stato tracciato e non è preso in considerazione dalle linee guida per la prevenzione della CIN.

È ovvio che lo stato di idratazione preesistente di un paziente può essere un fattore determinante per l'effetto netto dell'idratazione endovenosa: dallo stesso trattamento i pazienti disidratati possono trarre benefici, mentre i pazienti iperidratati possono subire complicazioni. L'importanza dello stato di idratazione nel determinare gli effetti dell'idratazione profilattica, tuttavia, non è stata studiata fino ad oggi.

Il meccanismo mediante il quale l'idratazione profilattica può proteggere la funzione renale dai danni provocati dal mezzo di contrasto iodato non è chiaro, così come non è chiaro il meccanismo mediante il quale il mezzo di contrasto iodato può indurre CIN. Infatti, nei pazienti con insufficienza renale cronica è stato dimostrato che la variazione biologica della creatinina sierica in assenza di mezzo di contrasto è indistinguibile dalla CIN. Nella recente letteratura è sorta la questione se la CIN sia qualcosa di più di un aumento asintomatico della creatinina sierica, privo di qualsiasi impatto prognostico negativo e non significativamente diverso da quello osservato nei controlli che non ricevevano mezzo di contrasto iodato.

Recenti studi che hanno confrontato pazienti con insufficienza renale cronica che ricevevano mezzo di contrasto iodato intravascolare con quei pazienti che non ricevevano materiale di contrasto iodato non hanno trovato alcuna associazione tra l'aumento della creatinina sierica (CIN) e la somministrazione del mezzo di contrasto. Infatti, è stato suggerito che il danno renale dopo procedure intra-arteriose sia causato non dal mezzo di contrasto, ma dall'embolia del colesterolo derivante dall'erosione delle placche ateromatose aortiche da parte del catetere utilizzato in tali procedure.

È forse importante notare che relativamente di recente sono stati introdotti materiali di contrasto iodurati monomerici non ionici a bassa osmolarità - con proprietà meno tossiche rispetto ai materiali di contrasto "tradizionali" - che sono ora ampiamente utilizzati, forse alterando il panorama della CIN.

Rischio del paziente Qualsiasi rischio sostenuto partecipando allo studio AMACING sarà dovuto alla mancata somministrazione di idratazione profilattica per via endovenosa. Il vero rischio derivante dalla rinuncia al trattamento profilattico non è noto; tuttavia, la letteratura recente suggerisce che è probabile che sia minima.

La stima del rischio di CIN secondo le linee guida attuali si basa in gran parte sulla funzione renale e su una soglia di eGFR <60 ml/min/1,73 m2 in combinazione con altri fattori di rischio è attualmente applicato per l'idratazione profilattica secondo le linee guida olandesi. L'incidenza della malattia renale cronica in stadio 3 (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2) nei Paesi Bassi è del 5,3%, di cui si stima che al massimo un terzo avrà un eGFR <45 ml/min/1,73 m2.

La Società Europea di Radiologia Urogenitale ha aggiornato le proprie linee guida sulla prevenzione della CIN nel 2011 per indicare che l'idratazione profilattica per via endovenosa non è necessaria nei pazienti con eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2 prima della somministrazione endovenosa del contrasto. Le analisi del rischio hanno rivelato che la somministrazione endovenosa del mezzo di contrasto non impone un rischio nefrotossico superiore a un eGFR di 30 ml/min/1,73 m2. Infatti, l'incidenza zero di dialisi e mortalità è costantemente riportata dopo somministrazione endovenosa di contrasto, anche in pazienti con grave insufficienza renale (eGFR<30) e in assenza di trattamento profilattico. Poiché le procedure di somministrazione di contrasto per via endovenosa rappresentano più del 70% circa di tutte le procedure di contrasto, ciò implica che l'idratazione profilattica per via endovenosa è superflua nella maggior parte dei pazienti che attualmente la ricevono. Questa popolazione di pazienti è anche la percentuale maggiore di pazienti da includere nel nostro studio controllato randomizzato - circa il 75% - che pertanto non si ritiene corrano alcun rischio a causa della partecipazione e non ricevono idratazione profilattica per via endovenosa.

Altri pazienti che includeremo potrebbero incorrere in qualche rischio di CIN: alcuni hanno un eGFR compreso tra 30 e 44 ml/min/1,73 m2, e ad alcuni verrà somministrato materiale di contrasto iodato per via intraarteriosa. Il rischio di CIN per il primo gruppo non sembra essere molto elevato. Una panoramica aggregata degli studi che hanno coinvolto la somministrazione di materiale di contrasto iodato senza idratazione profilattica per via endovenosa ha prodotto un'incidenza di CIN del 3,9%: l'83% dei pazienti con diagnosi di CIN aveva un eGFR di ≥45 ml/min/1,73 m2. L'eGFR basale degli altri casi di CIN non è stato pubblicato.

Per quanto riguarda il secondo gruppo, sebbene raramente siano stati segnalati casi di effetti avversi a lungo termine come dialisi e mortalità in seguito a CIN dopo somministrazione di contrasto endovenoso, sono stati riportati dopo somministrazione di contrasto intra-arterioso. Si è pensato, quindi, che la somministrazione intra-arteriosa portasse ad effetti più nefasti del mezzo di contrasto iodato rispetto alla somministrazione endovenosa. Anche questo, però, è stato più volte messo in discussione. Uno studio recente non ha riscontrato differenze nel rischio di CIN dopo somministrazione di contrasto intra-arterioso o endovenoso quando è stato effettuato un aggiustamento per i fattori di rischio correlati al paziente. Diversi studi non hanno riscontrato un aumento del rischio di CIN dopo somministrazione di contrasto intra-arterioso rispetto alla somministrazione endovenosa, e un rapporto va addirittura contro tutta la letteratura precedente, riportando un rischio più elevato di morbilità e mortalità dopo somministrazione di contrasto endovenoso rispetto a somministrazione intra-arteriosa. In breve, non è chiaro se un aumento del rischio di dialisi e mortalità derivi dalla somministrazione del mezzo di contrasto e dalla CIN o se sia inerente alla popolazione di pazienti studiata (ovvero una popolazione che richiede procedure di contrasto intra-arteriose o che richiede idratazione profilattica secondo le linee guida per la prevenzione della CIN può plausibilmente avere un tale rischio intrinseco aumentato). Infatti, la malattia renale cronica, il criterio principale nelle linee guida per l'aumento del rischio di CIN, di per sé aumenta il rischio di mortalità per tutte le cause, malattie cardiovascolari e progressione verso l'insufficienza renale.

Non è stata dimostrata l'esistenza di un nesso di causalità tra un aumento della creatinina sierica dopo la somministrazione del contrasto (CIN) e gli eventi avversi. Una recente meta-analisi di McDonald et al, che includeva 157.140 procedure di contrasto, non ha mostrato differenze nell'incidenza di CIN, dialisi o morte tra gruppi di pazienti che ricevevano materiale di contrasto rispetto a pazienti che non ricevevano materiale di contrasto (7,2% CIN dopo scansioni con mezzo di contrasto rispetto a 11,1 % CIN dopo scansioni senza mezzo di contrasto in popolazioni a rischio medio-alto, suggerendo che il mezzo di contrasto potrebbe non essere causalmente correlato al CIN). Cresce sempre di più l'opinione che, ove si verifichi, è il rischio inerente a popolazioni specifiche che porta a una maggiore incidenza di morbilità/mortalità dopo CIN o specifiche vie di somministrazione, e che CIN è semplicemente un marker per tali popolazioni invece di esistere un relazione causale tra CIN e morbilità/mortalità, o anche una relazione causale tra tutte le CIN diagnosticate e la somministrazione di mezzo di contrasto intravascolare.

D'altra parte non vi è evidenza che l'idratazione profilattica per via endovenosa abbia un effetto protettivo sulla funzione renale. Quasi tutti gli studi che hanno valutato l'idratazione profilattica per via endovenosa fino ad oggi sono studi non controllati o analisi di coorte retrospettive, che spesso comportano aggiunte sperimentali alla somministrazione standard di soluzione salina prescritta nelle linee guida, e quindi non è possibile trarre conclusioni sulla sua efficacia.

In un recente studio olandese sulla CIN, 35 su 454 pazienti a rischio di CIN secondo le attuali linee guida non hanno ricevuto idratazione profilattica per via endovenosa (per ragioni non spiegate); tuttavia l'incidenza di CIN in questo sottogruppo non era significativamente superiore a quella riscontrata nella popolazione che aveva ricevuto un trattamento profilattico (1/35 o 2,9%, contro 10/419 o 2,4%). Inoltre, in studi che includevano pazienti trattati con mezzo di contrasto senza idratazione profilattica per via endovenosa (fino al 94% dei pazienti non è stato sottoposto a idratazione profilattica per via endovenosa in alcuni di questi studi) e con funzionalità renale gravemente ridotta (fino al 49,3% dei pazienti), basso Sono state osservate incidenze di CIN (intervallo: 1,3% - 5,2%; incidenza aggregata 3,6%) e non sono stati segnalati effetti avversi a lungo termine.

Un altro problema è che l'idratazione profilattica per via endovenosa non è priva di rischi. Possono verificarsi complicazioni, specialmente in quei pazienti con malattie cardiache e/o renali, come edema polmonare e/o insufficienza cardiaca che potrebbero portare a insufficienza respiratoria. Esiste una notevole sovrapposizione tra pazienti considerati a rischio di sviluppare CIN e pazienti a rischio di complicanze da idratazione profilattica per via endovenosa, e quindi questa è una vera preoccupazione nella pratica clinica. Uno studio condotto in un ospedale olandese utilizzando le linee guida olandesi per la prevenzione della CIN ha riportato un'incidenza di gravi complicanze dell'idratazione per via endovenosa dell'1,4% nei pazienti idratati. L'incidenza di eventi clinicamente rilevanti dopo CIN è <1% quando si utilizza mezzo di contrasto iodurato monomerico non ionico a bassa osmolarità, mettendo così in discussione l'adeguatezza del trattamento profilattico e sottolineando l'importanza della sua valutazione rispetto a un gruppo di controllo appropriato non ricevere idratazione per via endovenosa.

Lo studio AMACING sarà fondamentale nel decidere il futuro ruolo dell'idratazione profilattica per via endovenosa nella pratica clinica di routine. Considerando i potenziali benefici dei risultati di questo studio per una vasta popolazione - che è forse gravata da trattamenti non necessari e talvolta dannosi - e i potenziali benefici per il nostro sistema sanitario in termini di efficienza e costi, riteniamo che il rischio per tutti i pazienti inclusi in questo RCT è accettabile. L'incidenza di CIN è bassa, la CIN stessa non ha implicazioni cliniche dirette rilevanti e l'idratazione profilattica per via endovenosa può avere effetti negativi ampiamente ignorati fino ad ora. Sulla base delle prove attuali, quindi, non vediamo barriere etiche all'esecuzione dell'RCT nella nostra popolazione di studio. È importante sottolineare che non includeremo pazienti con eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 anche se con ogni probabilità anche questi pazienti non saranno a maggior rischio senza idratazione endovenosa, e includeremo solo quelle procedure che coinvolgono materiale di contrasto monomerico non ionico a bassa osmolalità.