En Maastricht-kontrast-induceret Nephropathy Guidelines Study: CIN Prevention Guidelines: Passende og omkostningseffektiv? (AMACING)

Undersøgelser, der evaluerer effekten af ​​forskellige profylaktiske behandlinger, fokuserer uvægerligt på CIN i stedet for klinisk relevante mål som primært resultat. Da CIN i sig selv er asymptomatisk, er det vigtigt at afgøre, om profylaktisk behandling har en forebyggende effekt på klinisk relevante endepunkter, som nogle gange er forbundet med CIN, såsom dialyse og dødelighed. Tænk for eksempel: Selvom det viser sig, at profylaktisk behandling reducerer CIN-hyppigheden, kan det være, at intravenøs hydrering blot fortynder serumkreatinin i en sådan grad, at det maskerer CIN, uden at det har nogen beskyttende effekt på nyrefunktionen. Det er blevet vist, at ændringer i volumenstatus kan påvirke serumkreatininniveauer, men en potentiel fortyndingseffekt af intravenøs hydrering er ikke blevet undersøgt til dato.

På den anden side er det vigtigt at indse, at profylaktisk intravenøs hydrering ikke er uden risiko. Patienter kan lide af milde til alvorlige komplikationer lige fra flebitis til lungeødem, hvor sidstnævnte er potentielt dødeligt. De patienter, der er udvalgt i henhold til retningslinjerne for risikoen for CIN - risikofaktorer, herunder dårlig nyrefunktion, alder, diabetes og hjertesygdomme - er særligt følsomme over for komplikationer ved intravenøs hydrering. Risikoen for intravenøs hydrering i denne population er endnu ikke kortlagt og er ikke taget i betragtning af retningslinjer for forebyggelse af CIN.

Det er naturligt, at en patients allerede eksisterende hydreringsstatus kan være en afgørende faktor for nettoeffekten af ​​intravenøs hydrering: fra samme behandling kan dehydrerede patienter nyde godt af fordele, hvorimod overhydrerede patienter kan lide af komplikationer. Betydningen af ​​hydreringsstatus for at bestemme virkningerne af profylaktisk hydrering er dog ikke blevet undersøgt til dato.

Den mekanisme, hvormed profylaktisk hydrering kan beskytte nyrefunktionen mod skader fra jodholdigt kontrastmateriale, er uklar, da mekanismen, hvorved joderet kontrastmateriale kan inducere CIN, er uklar. Faktisk har biologisk variation af serumkreatinin i fravær af kontrastmateriale vist sig at være umulig at skelne fra CIN hos patienter med kronisk nyreinsufficiens. Spørgsmålet er opstået i nyere litteratur, om CIN er andet end en asymptomatisk stigning i serumkreatinin, uden nogen prognostisk negativ indvirkning og ikke signifikant forskellig fra den, der er observeret hos kontroller, der ikke får iodholdigt kontraststof.

Nylige undersøgelser, der sammenlignede patienter med kronisk nyreinsufficiens, der fik intravaskulært jodholdigt kontrastmateriale, med de patienter, der ikke fik joderet kontrastmateriale, fandt ingen sammenhæng mellem stigning i serumkreatinin (CIN) og kontrastindgivelse. Det er faktisk blevet foreslået, at nyreskade efter intraarterielle procedurer ikke er forårsaget af kontrastmateriale, men af ​​kolesterolemboli, der opstår som følge af erosion af aorta ateromatøse plaques af kateteret, der anvendes i sådanne procedurer.

Det er måske vigtigt at bemærke, at relativt for nylig er monomere ikke-ioniske lav-osmolære ioderede kontrastmaterialer - med mindre toksiske egenskaber end 'traditionelle' kontrastmaterialer - blevet introduceret og nu er meget brugt, hvilket måske ændrer CIN's landskab.

Patientrisiko Enhver risiko, der opstår ved at deltage i AMACING-undersøgelsen, skyldes ikke at have modtaget profylaktisk intravenøs hydrering. Den sande risiko forbundet med den foregående profylaktiske behandling er ukendt; nyere litteratur tyder dog på, at den sandsynligvis er minimal.

Vurderingen af ​​risikoen for CIN i henhold til gældende retningslinjer er i høj grad baseret på nyrefunktion og en eGFR-tærskel på <60 ml/min/1,73 m2 i kombination med andre risikofaktorer anvendes i øjeblikket til profylaktisk hydrering i henhold til hollandske retningslinjer. Forekomsten af ​​kronisk nyresygdom trin 3 (eGFR 30-60 ml/min/1,73m2) i Holland er 5,3%, hvoraf højst en estimeret tredjedel vil have en eGFR <45 ml/min/1,73m2.

European Society of Urogenital Radiology opdaterede deres retningslinjer for forebyggelse af CIN i 2011 for at indikere, at intravenøs profylaktisk hydrering er unødvendig hos patienter med en eGFR ≥45 ml/min/1,73m2 før intravenøs kontrastindgivelse. Risikoanalyser viste, at intravenøs kontrastindgivelse ikke medfører en nefrotoksisk risiko over en eGFR på 30 ml/min/1,73 m2. Faktisk rapporteres nul forekomst af dialyse og dødelighed konsekvent efter intravenøs kontrastadministration, selv hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens (eGFR<30) og i fravær af profylaktisk behandling. Da intravenøse kontrastindgivelsesprocedurer udgør mere end estimeret 70 % af alle kontrastprocedurer, betyder dette, at profylaktisk intravenøs hydrering er overflødig hos de fleste patienter, der i øjeblikket modtager det. Denne patientpopulation er også den største andel af patienter, der skal inkluderes i vores randomiserede kontrollerede forsøg - anslået 75% - som derfor ikke menes at pådrage sig nogen risiko ved at deltage og ikke modtage profylaktisk intravenøs hydrering.

Andre patienter, vi vil inkludere, kan have en vis risiko for CIN: nogle har en eGFR mellem 30-44 ml/min/1,73m2, og nogle vil blive indgivet joderet kontrastmateriale intraarterielt. Risikoen for CIN for den første gruppe ser ikke ud til at være meget forhøjet. En samlet oversigt over undersøgelser, der involverede administration af jodholdigt kontraststof uden profylaktisk intravenøs hydrering, gav en CIN-incidens på 3,9 %: 83 % af patienterne diagnosticeret med CIN havde en eGFR på ≥45 ml/min/1,73 m2. Baseline eGFR for de andre CIN-sager blev ikke offentliggjort.

Hvad angår den anden gruppe, er tilfælde af langtidsbivirkninger som dialyse og dødelighed sjældent blevet rapporteret efter CIN efter intravenøs kontrastadministration, men de er blevet rapporteret efter intraarteriel kontrastadministration. Man har derfor troet, at intraarteriel indgivelse førte til mere uhyggelige virkninger af jodholdigt kontrastmateriale end intravenøs indgivelse. Også dette er der gentagne gange blevet sat spørgsmålstegn ved. En nylig undersøgelse fandt ingen forskel i risikoen for CIN efter intraarteriel eller intravenøs kontrastadministration, når der blev foretaget en justering for patientrelaterede risikofaktorer. Adskillige undersøgelser fandt ingen øget risiko for CIN efter intraarteriel kontrastadministration sammenlignet med intravenøs administration, og en rapport går endda imod al tidligere litteratur og rapporterer en højere risiko for morbiditet og mortalitet efter intravenøs kontrastadministration end efter intraarteriel administration. Kort sagt er det ikke klart, om en øget risiko for dialyse og dødelighed opstår ved kontrastadministration og CIN, eller om det er iboende i den undersøgte patientpopulation (dvs. en population, der kræver intraarterielle kontrastprocedurer eller kræver profylaktisk hydrering i henhold til retningslinjerne for forebyggelse af CIN) kan tænkes at have en sådan øget iboende risiko). Kronisk nyresygdom, hovedkriteriet i retningslinjerne for øget risiko for CIN, øger nemlig i sig selv risikoen for dødelighed af alle årsager, hjerte-kar-sygdomme og progression til nyresvigt.

Kausalitet mellem en stigning i serumkreatinin efter kontrastadministration (CIN) og bivirkninger er ikke vist at eksistere. En nylig meta-analyse af McDonald et al. inklusive 157 140 kontrastprocedurer viste ingen forskel i forekomsten af ​​CIN, dialyse eller død mellem patientgrupper, der modtog kontrastmateriale, versus patienter, der ikke fik kontrastmateriale (7,2 % CIN efter kontrastforstærkede scanninger versus 11,1 % CIN efter uforbedrede scanninger i middel- til højrisikopopulationer, hvilket tyder på, at kontrastmateriale muligvis ikke er kausalt relateret til CIN). Mere og mere stiger den opfattelse, at hvor det forekommer, er det risikoen forbundet med specifikke populationer, der fører til højere sygelighed/dødelighed efter CIN eller specifikke administrationsveje, og at CIN blot er en markør for sådanne populationer i stedet for at der er en kausal sammenhæng mellem CIN og morbiditet/mortalitet, eller endda en kausal sammenhæng mellem al diagnosticeret CIN og intravaskulær kontrastmaterialeadministration.

På den anden side er der ingen evidens for, at profylaktisk intravenøs hydrering har en beskyttende effekt på nyrefunktionen. Næsten alle undersøgelser, der hidtil evaluerer profylaktisk intravenøs hydrering, er ukontrollerede forsøg eller retrospektive kohorteanalyser, der ofte involverer eksperimentelle tilføjelser til standardindgivelsen af ​​saltvand, som er foreskrevet i retningslinjerne, og der kan derfor ikke drages konklusioner om dets effektivitet.

I en nylig hollandsk undersøgelse af CIN modtog 35 ud af 454 patienter med risiko for CIN i henhold til gældende retningslinjer ikke profylaktisk intravenøs hydrering (af uforklarlige årsager); alligevel var forekomsten af ​​CIN i denne undergruppe ikke signifikant højere end den, der blev fundet i befolkningen, der havde modtaget profylaktisk behandling (1/35 eller 2,9 %, versus 10/419 eller 2,4 %). Desuden, i undersøgelser, der omfattede patienter, der fik kontraststof uden profylaktisk intravenøs hydrering (op til 94 % af patienterne gennemgik ikke profylaktisk intravenøs hydrering i nogle af disse undersøgelser), og med alvorligt nedsat nyrefunktion (op til 49,3 % af patienterne), lav CIN-incidenser blev set (interval: 1,3 % - 5,2 %; poolet incidens 3,6 %), og der blev ikke rapporteret nogen langsigtede bivirkninger.

Et andet problem er, at profylaktisk intravenøs hydrering ikke er uden risiko. Komplikationer kan forekomme, især hos patienter med hjerte- og/eller nyresygdom, såsom lungeødem og/eller hjertesvigt, som kan føre til respiratorisk insufficiens. Der er et betydeligt overlap mellem patienter, der anses for at have risiko for at udvikle CIN, og patienter med risiko for komplikationer fra profylaktisk intravenøs hydrering, og derfor er dette en reel bekymring i klinisk praksis. En undersøgelse udført på et hollandsk hospital ved hjælp af hollandske retningslinjer for forebyggelse af CIN rapporterede en forekomst af alvorlige komplikationer ved intravenøs hydrering på 1,4 % hos hydrerede patienter. Hyppigheden af ​​klinisk relevante hændelser efter CIN er <1 %, når der anvendes monomert ikke-ionisk lav-osmolært joderet kontrastmateriale, hvilket sætter spørgsmålstegn ved hensigtsmæssigheden af ​​den profylaktiske behandling og fremhæver vigtigheden af ​​dens evaluering mod en korrekt kontrolgruppe, der ikke modtager intravenøs hydrering.

AMACING-studiet vil være afgørende for beslutningen om den fremtidige rolle for profylaktisk intravenøs hydrering i rutinemæssig klinisk praksis. I betragtning af de potentielle fordele ved resultaterne af denne undersøgelse for en stor befolkning - som måske er belastet med unødvendige og til tider skadelige behandlinger - og de potentielle fordele for vores sundhedssystem i form af effektivitet og omkostninger, mener vi, at risikoen for alle patienter inkluderet i denne RCT er acceptabel. Forekomsten af ​​CIN er lav, CIN i sig selv har ingen direkte relevante kliniske implikationer, og profylaktisk intravenøs hydrering kan have negative effekter, der i vid udstrækning er blevet ignoreret indtil nu. Baseret på nuværende beviser ser vi derfor ingen etiske barrierer for at udføre RCT i vores undersøgelsespopulation. Det er vigtigt, at vi ikke inkluderer patienter, der har en eGFR på < 30 ml/min/1,73 m2 selvom disse patienter efter al sandsynlighed ikke vil have større risiko uden intravenøs hydrering, og vi vil kun inkludere de procedurer, der involverer non-ionisk lav-osmolalitet monomer kontrastmateriale.