Een Maastrichtse studie met richtlijnen voor contrastgeïnduceerde nefropathie: richtlijnen voor CIN-preventie: geschikt en kosteneffectief? (AMACING)

Studies die het effect van verschillende profylactische behandelingen evalueren, richten zich steevast op CIN in plaats van op klinisch relevante maatregelen als primaire uitkomst. Omdat CIN zelf asymptomatisch is, is het belangrijk om te bepalen of profylactische behandeling een preventief effect heeft op klinisch relevante eindpunten die soms in verband worden gebracht met CIN, zoals dialyse en mortaliteit. Overweeg bijvoorbeeld: zelfs als blijkt dat profylactische behandeling de incidentie van CIN vermindert, kan het zijn dat intraveneuze hydratatie het serumcreatinine slechts zodanig verdunt dat het CIN maskeert en geen beschermend effect heeft op de nierfunctie. Het is aangetoond dat veranderingen in de volumestatus de serumcreatininespiegels kunnen beïnvloeden, maar een mogelijk verdunningseffect van intraveneuze hydratatie is tot op heden niet onderzocht.

Aan de andere kant is het belangrijk om te beseffen dat profylactische intraveneuze hydratatie niet zonder risico is. Patiënten kunnen milde tot ernstige complicaties krijgen, variërend van flebitis tot longoedeem, waarbij de laatste mogelijk fataal is. Patiënten die zijn geselecteerd volgens de richtlijnen voor het risico op CIN - risicofactoren waaronder een slechte nierfunctie, leeftijd, diabetes en hartaandoeningen - zijn bijzonder gevoelig voor complicaties van intraveneuze hydratatie. Het risico op intraveneuze hydratatie bij deze populatie is nog niet in kaart gebracht en wordt niet meegenomen in richtlijnen voor de preventie van CIN.

Het spreekt voor zich dat de reeds bestaande hydratatiestatus van een patiënt een bepalende factor kan zijn voor het netto-effect van intraveneuze hydratatie: van dezelfde behandeling kunnen gedehydrateerde patiënten profiteren, terwijl overgehydrateerde patiënten complicaties kunnen ondervinden. Het belang van de hydratatiestatus bij het bepalen van de effecten van profylactische hydratatie is tot op heden echter niet onderzocht.

Het mechanisme waardoor profylactische hydratatie de nierfunctie kan beschermen tegen letsel door gejodeerd contrastmateriaal is onduidelijk, aangezien het mechanisme waardoor gejodeerd contrastmateriaal CIN kan induceren, onduidelijk is. Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is inderdaad aangetoond dat biologische variatie van serumcreatinine bij afwezigheid van contrastmateriaal niet te onderscheiden is van CIN. In de recente literatuur is de vraag gerezen of CIN meer is dan een asymptomatische verhoging van serumcreatinine, zonder enige prognostische negatieve impact, en niet significant verschillend van die waargenomen bij controles die geen gejodeerd contrastmiddel kregen.

Recente studies waarin patiënten met chronische nierdeficiëntie die intravasculair gejodeerd contrastmiddel kregen werden vergeleken met patiënten die geen gejodeerd contrastmiddel kregen, vonden geen verband tussen toename van serumcreatinine (CIN) en contrasttoediening. Er is inderdaad gesuggereerd dat nierbeschadiging na intra-arteriële procedures niet wordt veroorzaakt door contrastmateriaal, maar door cholesterolembolie die voortkomt uit de erosie van aorta-atheromateuze plaques door de katheter die bij dergelijke procedures wordt gebruikt.

Het is misschien van belang op te merken dat relatief recentelijk monomere niet-ionische laag-osmolaire gejodeerde contrastmaterialen - met minder toxische eigenschappen dan 'traditionele' contrastmaterialen - zijn geïntroduceerd en nu op grote schaal worden gebruikt, waardoor het landschap van CIN misschien verandert.

Risico voor de patiënt Elk risico dat wordt gelopen door deelname aan de AMACING-studie is het gevolg van het niet ontvangen van profylactische intraveneuze hydratatie. Het werkelijke risico dat voortvloeit uit het afzien van profylactische behandeling is onbekend; recente literatuur suggereert echter dat het waarschijnlijk minimaal zal zijn.

De inschatting van het risico op CIN volgens de huidige richtlijnen is grotendeels gebaseerd op de nierfunctie en een eGFR-drempel van <60 ml/min/1,73 m2 in combinatie met andere risicofactoren wordt momenteel toegepast voor profylactische hydratatie volgens de Nederlandse richtlijnen. De incidentie van chronische nierziekte stadium 3 (eGFR 30-60 ml/min/1,73m2) in Nederland is 5,3%, waarvan naar schatting hooguit een derde een eGFR <45 ml/min/1,73m2 zal hebben.

De European Society of Urogenital Radiology heeft haar CIN-preventierichtlijnen in 2011 bijgewerkt om aan te geven dat intraveneuze profylactische hydratatie niet nodig is bij patiënten met een eGFR ≥45 ml/min/1,73m2 vóór intraveneuze contrasttoediening. Uit risicoanalyses bleek dat intraveneuze contrasttoediening geen nefrotoxisch risico met zich meebrengt boven een eGFR van 30 ml/min/1,73 m2. Inderdaad, geen incidentie van dialyse en mortaliteit wordt consequent gerapporteerd na intraveneuze contrasttoediening, zelfs bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (eGFR<30) en bij afwezigheid van profylactische behandeling. Aangezien intraveneuze contrasttoedieningsprocedures meer dan naar schatting 70% uitmaken van alle contrastprocedures, impliceert dit dat profylactische intraveneuze hydratatie overbodig is bij de meerderheid van de patiënten die het momenteel krijgen. Deze patiëntenpopulatie is ook het grootste deel van de patiënten dat wordt opgenomen in onze gerandomiseerde gecontroleerde studie - naar schatting 75% - van wie daarom wordt aangenomen dat ze geen enkel risico lopen door deelname en het niet ontvangen van profylactische intraveneuze hydratatie.

Andere patiënten die we zullen includeren, lopen mogelijk enig risico op CIN: sommigen hebben een eGFR tussen 30-44 ml/min/1,73 m2, en sommigen zullen intra-arterieel gejodeerd contrastmateriaal toegediend krijgen. Het risico op CIN voor de eerste groep lijkt niet veel verhoogd. Een gepoold overzicht van onderzoeken waarbij gejodeerd contrastmiddel werd toegediend zonder profylactische intraveneuze hydratatie leverde een CIN-incidentie op van 3,9%: 83% van de patiënten met de diagnose CIN had een eGFR van ≥45 ml/min/1,73 m2. Baseline eGFR van de andere CIN-gevallen werd niet gepubliceerd.

Wat betreft de tweede groep, hoewel gevallen van bijwerkingen op de lange termijn zoals dialyse en mortaliteit zelden zijn gemeld na CIN na intraveneuze contrasttoediening, zijn ze wel gemeld na intra-arteriële contrasttoediening. Men dacht daarom dat intra-arteriële toediening leidde tot meer snode effecten van gejodeerd contrastmiddel dan intraveneuze toediening. Ook dit is echter herhaaldelijk in twijfel getrokken. Een recente studie vond geen verschil in het risico op CIN na intra-arteriële of intraveneuze contrasttoediening wanneer werd gecorrigeerd voor patiëntgerelateerde risicofactoren. Verschillende onderzoeken vonden geen verhoogd risico op CIN na intra-arteriële contrasttoediening in vergelijking met intraveneuze toediening, en één rapport druist zelfs in tegen alle eerdere literatuur en rapporteert een hoger risico op morbiditeit en mortaliteit na intraveneuze contrasttoediening dan na intra-arteriële toediening. Kortom, het is niet duidelijk of een verhoogd risico op dialyse en mortaliteit voortvloeit uit toediening van contrastmiddel en CIN of dat het inherent is aan de bestudeerde patiëntenpopulatie (d.w.z. een populatie die intra-arteriële contrastprocedures nodig heeft of die profylactische hydratatie nodig heeft volgens de CIN-preventierichtlijnen). mogelijk een dergelijk verhoogd inherent risico hebben). Inderdaad, chronische nierziekte, het belangrijkste criterium in de richtlijnen voor een verhoogd risico op CIN, verhoogt op zich het risico op sterfte door alle oorzaken, hart- en vaatziekten en progressie naar nierfalen.

Er is geen causaal verband aangetoond tussen een verhoging van serumcreatinine na toediening van contrastmiddel (CIN) en bijwerkingen. Een recente meta-analyse door McDonald et al, inclusief 157 140 contrastprocedures, toonde geen verschil in incidentie van CIN, dialyse of overlijden tussen patiëntengroepen die contrastmiddel kregen versus patiënten die geen contrastmiddel kregen (7,2% CIN na scans met contrastmiddel versus 11,1 % CIN na niet-verbeterde scans in populaties met gemiddeld tot hoog risico, wat suggereert dat contrastmateriaal mogelijk geen causaal verband houdt met CIN). Meer en meer stijgt de mening dat, waar het voorkomt, het risico dat inherent is aan specifieke populaties leidt tot een hogere incidentie van morbiditeit/mortaliteit na CIN of specifieke toedieningsroutes, en dat CIN slechts een marker is voor dergelijke populaties in plaats van dat er een oorzakelijk verband tussen CIN en morbiditeit/mortaliteit, of zelfs een oorzakelijk verband tussen alle gediagnosticeerde CIN en intravasculaire toediening van contrastmiddel.

Anderzijds is er geen bewijs dat profylactische intraveneuze hydratatie een beschermend effect heeft op de nierfunctie. Bijna alle onderzoeken die tot nu toe profylactische intraveneuze hydratatie evalueren, zijn ongecontroleerde onderzoeken of retrospectieve cohortanalyses, vaak met experimentele toevoegingen aan de standaardtoediening van zoutoplossing die in de richtlijnen wordt voorgeschreven, en daarom kunnen er geen conclusies worden getrokken over de effectiviteit ervan.

In een recent Nederlands onderzoek naar CIN kregen 35 van de 454 patiënten met een risico op CIN volgens de huidige richtlijnen geen profylactische intraveneuze hydratatie (om onverklaarbare redenen); toch was de incidentie van CIN in deze subgroep niet significant hoger dan die gevonden in de populatie die profylactische behandeling had ondergaan (1/35 of 2,9%, versus 10/419 of 2,4%). Bovendien werd in onderzoeken met patiënten die contrastmiddel kregen zonder profylactische intraveneuze hydratatie (tot 94% van de patiënten onderging in sommige van deze onderzoeken geen profylactische intraveneuze hydratatie) en met een ernstig verminderde nierfunctie (tot 49,3% van de patiënten), lage Er werden CIN-incidenties waargenomen (spreiding: 1,3% - 5,2%; gepoolde incidentie 3,6%) en er werden geen bijwerkingen op de lange termijn gemeld.

Een ander probleem is dat profylactische intraveneuze hydratatie niet zonder risico is. Complicaties kunnen optreden, vooral bij patiënten met hart- en/of nieraandoeningen, zoals longoedeem en/of hartfalen, wat kan leiden tot ademhalingsinsufficiëntie. Er is een aanzienlijke overlap tussen patiënten waarvan wordt aangenomen dat ze risico lopen op het ontwikkelen van CIN en patiënten met een risico op complicaties door profylactische intraveneuze hydratatie, en daarom is dit een reëel probleem in de klinische praktijk. Een studie uitgevoerd in een Nederlands ziekenhuis met gebruikmaking van Nederlandse CIN-preventierichtlijnen rapporteerde een incidentie van ernstige complicaties van intraveneuze hydratatie van 1,4% bij gehydrateerde patiënten. De incidentie van klinisch relevante gebeurtenissen na CIN is <1% wanneer monomeer niet-ionisch laag-osmolair gejodeerd contrastmateriaal wordt gebruikt, waardoor de geschiktheid van de profylactische behandeling ter discussie wordt gesteld en het belang wordt benadrukt van de evaluatie ervan tegen een goede controlegroep die niet intraveneuze hydratatie krijgen.

De AMACING-studie zal cruciaal zijn bij het bepalen van de toekomstige rol van profylactische intraveneuze hydratatie in de dagelijkse klinische praktijk. Gezien de potentiële voordelen van de resultaten van deze studie voor een grote populatie - die misschien wordt belast met onnodige en soms schadelijke behandelingen - en de potentiële voordelen voor ons gezondheidszorgsysteem in termen van efficiëntie en kosten, zijn wij van mening dat het risico voor alle patiënten inclusief in deze RCT is acceptabel. De incidentie van CIN is laag, CIN zelf heeft geen directe relevante klinische implicaties en profylactische intraveneuze hydratatie kan tot nu toe grotendeels genegeerde negatieve effecten hebben. Op basis van het huidige bewijs zien we daarom geen ethische belemmeringen voor het uitvoeren van de RCT in onze onderzoekspopulatie. Belangrijk is dat we geen patiënten opnemen met een eGFR van < 30 ml/min/1,73 m2 hoewel naar alle waarschijnlijkheid zelfs deze patiënten geen groter risico zullen lopen zonder intraveneuze hydratatie, en we zullen alleen die procedures opnemen waarbij niet-ionisch monomeercontrastmateriaal met lage osmolaliteit betrokken is.