Badanie wytycznych dotyczących nefropatii indukowanej kontrastem z Maastricht: Wytyczne dotyczące profilaktyki CIN: odpowiednie i opłacalne? (AMACING)

Badania oceniające wpływ różnych zabiegów profilaktycznych niezmiennie skupiają się na CIN zamiast klinicznie istotnych pomiarach jako głównym wyniku. Ponieważ sama CIN przebiega bezobjawowo, ważne jest ustalenie, czy leczenie profilaktyczne ma działanie zapobiegawcze w odniesieniu do klinicznie istotnych punktów końcowych, czasami związanych z CIN, takich jak dializa i śmiertelność. Rozważmy na przykład: nawet jeśli okaże się, że leczenie profilaktyczne zmniejsza częstość występowania CIN, może się zdarzyć, że nawodnienie dożylne jedynie rozcieńcza kreatyninę w surowicy do takiego stopnia, że ​​maskuje CIN, nie mając ochronnego wpływu na czynność nerek. Wykazano, że zmiany stanu nawodnienia mogą wpływać na stężenie kreatyniny w surowicy, ale dotychczas nie badano potencjalnego efektu rozcieńczenia nawodnienia dożylnego.

Z drugiej strony ważne jest, aby zdawać sobie sprawę, że profilaktyczne nawodnienie dożylne nie jest pozbawione ryzyka. U pacjentów mogą wystąpić łagodne lub poważne powikłania, od zapalenia żył do obrzęku płuc, który może zakończyć się zgonem. Pacjenci wybrani zgodnie z wytycznymi dotyczącymi ryzyka CIN – czynników ryzyka, takich jak słaba czynność nerek, wiek, cukrzyca i choroby serca – są szczególnie wrażliwi na powikłania związane z nawodnieniem dożylnym. Ryzyko dożylnego nawodnienia w tej populacji nie zostało jeszcze opisane i nie jest brane pod uwagę w wytycznych dotyczących zapobiegania CIN.

Jest zrozumiałe, że istniejący wcześniej stan nawodnienia pacjenta może być czynnikiem decydującym o efekcie netto nawodnienia dożylnego: z tego samego leczenia pacjenci odwodnieni mogą odnieść korzyści, podczas gdy pacjenci nadmiernie nawodnieni mogą doznać powikłań. Znaczenie stanu nawodnienia w określaniu skutków profilaktycznego nawodnienia nie było jednak dotychczas badane.

Mechanizm, dzięki któremu profilaktyczne nawodnienie może chronić czynność nerek przed uszkodzeniem przez jodowany środek kontrastowy, jest niejasny, ponieważ mechanizm, dzięki któremu jodowany środek kontrastowy może indukować CIN, jest niejasny. Rzeczywiście, wykazano, że u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek zmienność biologiczna kreatyniny w surowicy przy braku materiału kontrastowego jest nie do odróżnienia od CIN. W najnowszej literaturze pojawiło się pytanie, czy CIN jest czymś więcej niż bezobjawowym wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy, pozbawionym jakiegokolwiek negatywnego wpływu prognostycznego i nieróżniącym się istotnie od obserwowanego u osób kontrolnych nieotrzymujących jodowego środka kontrastowego.

Niedawne badania porównujące pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek otrzymujących donaczyniowo jodowy środek kontrastowy z pacjentami nieotrzymującymi jodowego środka kontrastowego nie wykazały związku między wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy (CIN) a podaniem środka kontrastowego. Rzeczywiście sugerowano, że uszkodzenie nerek po zabiegach dotętniczych jest spowodowane nie przez materiał kontrastowy, ale przez zator cholesterolowy wynikający z erozji blaszek miażdżycowych aorty przez cewnik stosowany w takich procedurach.

Być może warto zauważyć, że stosunkowo niedawno wprowadzono monomeryczne, niejonowe, niskoosmolarne jodowane środki kontrastowe – o właściwościach mniej toksycznych niż „tradycyjne” materiały kontrastowe – które są obecnie szeroko stosowane, być może zmieniając krajobraz CIN.

Ryzyko dla pacjenta Wszelkie ryzyko związane z udziałem w badaniu AMACING będzie wynikać z braku profilaktycznego nawodnienia dożylnego. Prawdziwe ryzyko wynikające z powyższego leczenia profilaktycznego nie jest znane; jednak najnowsza literatura sugeruje, że prawdopodobnie będzie minimalna.

Szacowanie ryzyka CIN zgodnie z aktualnymi wytycznymi w dużej mierze opiera się na czynności nerek i progu eGFR <60 ml/min/1,73 m2 w połączeniu z innymi czynnikami ryzyka jest obecnie stosowana do profilaktycznego nawodnienia zgodnie z holenderskimi wytycznymi. Częstość występowania przewlekłej choroby nerek w stadium 3 (eGFR 30-60 ml/min/1,73m2) w Holandii wynosi 5,3%, z czego co najwyżej jedna trzecia będzie miała eGFR <45 ml/min/1,73m2.

Europejskie Towarzystwo Radiologii Układu moczowo-płciowego zaktualizowało swoje wytyczne dotyczące zapobiegania CIN w 2011 r., wskazując, że profilaktyczne nawodnienie dożylne nie jest konieczne u pacjentów z eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2 przed dożylnym podaniem kontrastu. Analizy ryzyka wykazały, że dożylne podanie środka kontrastowego nie wiąże się z ryzykiem nefrotoksyczności powyżej eGFR 30 ml/min/1,73 m2. Rzeczywiście, po dożylnym podaniu środka kontrastowego konsekwentnie zgłasza się zerową częstość dializ i śmiertelność, nawet u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR <30) i przy braku leczenia profilaktycznego. Ponieważ procedury dożylnego podawania środka kontrastowego stanowią ponad około 70% wszystkich procedur kontrastowych, oznacza to, że profilaktyczne nawodnienie dożylne jest zbędne u większości pacjentów, którzy je obecnie otrzymują. Ta populacja pacjentów stanowi również większy odsetek pacjentów włączonych do naszego randomizowanego, kontrolowanego badania – szacunkowo 75% – w związku z czym uważa się, że nie są narażeni na żadne ryzyko związane z uczestnictwem i nieotrzymywaniem profilaktycznego nawodnienia dożylnego.

Inni pacjenci, których uwzględnimy, mogą być narażeni na pewne ryzyko CIN: niektórzy mają eGFR między 30-44 ml/min/1,73 m2, a niektórym zostanie podany jodowany środek kontrastowy dotętniczo. Ryzyko CIN w pierwszej grupie nie wydaje się być znacznie podwyższone. Zbiorczy przegląd badań obejmujących podawanie środków kontrastowych zawierających jod bez profilaktycznego nawodnienia dożylnego wykazał, że częstość występowania CIN wynosiła 3,9%: u 83% pacjentów, u których zdiagnozowano CIN, eGFR wynosiło ≥45 ml/min/1,73 m2. Nie opublikowano wyjściowego eGFR innych przypadków CIN.

Jeśli chodzi o drugą grupę, chociaż przypadki długotrwałych działań niepożądanych, takich jak dializa i śmiertelność, były rzadko zgłaszane po CIN po dożylnym podaniu środka kontrastowego, były one zgłaszane po dotętniczym podaniu środka kontrastowego. Dlatego uważano, że podanie dotętnicze prowadziło do bardziej złowrogich skutków jodowanego środka kontrastowego niż podanie dożylne. To jednak również było wielokrotnie kwestionowane. W niedawnym badaniu nie stwierdzono różnic w ryzyku wystąpienia CIN po dotętniczym lub dożylnym podaniu środka kontrastowego po uwzględnieniu czynników ryzyka związanych z pacjentem. W kilku badaniach nie stwierdzono zwiększonego ryzyka CIN po dotętniczym podaniu kontrastu w porównaniu z podaniem dożylnym, a jeden raport jest nawet sprzeczny z całą wcześniejszą literaturą, zgłaszając wyższe ryzyko zachorowalności i śmiertelności po dożylnym podaniu kontrastu niż po podaniu dotętniczym. Krótko mówiąc, nie jest jasne, czy zwiększone ryzyko dializy i śmiertelności wynika z podawania kontrastu i CIN, czy też jest nieodłącznie związane z badaną populacją pacjentów (tj. może wiązać się z takim zwiększonym nieodłącznym ryzykiem). Rzeczywiście, przewlekła choroba nerek, główne kryterium w wytycznych dotyczące zwiększonego ryzyka CIN, sama w sobie zwiększa ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, chorób sercowo-naczyniowych i progresji do niewydolności nerek.

Nie wykazano związku przyczynowego między zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy po podaniu środka kontrastowego (CIN) a zdarzeniami niepożądanymi. Niedawna metaanaliza przeprowadzona przez McDonalda i wsp., obejmująca 157 140 procedur kontrastowych, nie wykazała różnic w częstości występowania CIN, dializ lub zgonów między grupami pacjentów otrzymujących środek kontrastowy w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi środka kontrastowego (7,2% CIN po skanach ze wzmocnieniem kontrastowym w porównaniu z 11,1 % CIN po skanach bez wzmocnienia w populacjach średniego do wysokiego ryzyka, co sugeruje, że materiał kontrastowy może nie być przyczynowo związany z CIN). Coraz częściej pojawia się opinia, że ​​tam, gdzie występuje, to ryzyko związane z określonymi populacjami prowadzi do wyższej zachorowalności/śmiertelności po CIN lub określonych drogach podania, oraz że CIN jest jedynie markerem dla takich populacji, a nie związek przyczynowy między CIN a chorobowością/śmiertelnością, a nawet związek przyczynowy między wszystkimi rozpoznanymi CIN a donaczyniowym podaniem środka kontrastowego.

Z drugiej strony nie ma dowodów na to, że profilaktyczne nawodnienie dożylne ma ochronny wpływ na czynność nerek. Niemal wszystkie dotychczasowe badania oceniające profilaktyczne nawodnienie dożylne są badaniami bez grupy kontrolnej lub retrospektywnymi analizami kohortowymi, często obejmującymi eksperymentalne dodatki do standardowego podawania soli fizjologicznej zalecanego w wytycznych, a zatem nie można wyciągnąć wniosków na temat ich skuteczności.

W niedawnym holenderskim badaniu dotyczącym CIN 35 z 454 pacjentów zagrożonych CIN zgodnie z aktualnymi wytycznymi nie otrzymało profilaktycznego nawodnienia dożylnego (z niewyjaśnionych przyczyn); jednak częstość występowania CIN w tej podgrupie nie była istotnie wyższa niż w populacji, która otrzymała leczenie profilaktyczne (1/35 lub 2,9% w porównaniu z 10/419 lub 2,4%). Ponadto w badaniach obejmujących pacjentów otrzymujących środek kontrastowy bez profilaktycznego nawodnienia dożylnego (w niektórych z tych badań nawet 94% pacjentów nie zostało poddanych profilaktycznemu nawodnieniu dożylnemu) oraz z poważnie upośledzoną czynnością nerek (do 49,3% pacjentów), małe Zaobserwowano częstość występowania CIN (zakres: 1,3% - 5,2%; łączna częstość występowania 3,6%) i nie zgłoszono żadnych długoterminowych działań niepożądanych.

Inną kwestią jest to, że profilaktyczne nawodnienie dożylne nie jest pozbawione ryzyka. Mogą wystąpić powikłania, zwłaszcza u pacjentów z chorobami serca i (lub) nerek, takie jak obrzęk płuc i (lub) niewydolność serca, które mogą prowadzić do niewydolności oddechowej. Istnieje znaczne podobieństwo między pacjentami uważanymi za zagrożonych rozwojem CIN a pacjentami zagrożonymi powikłaniami po profilaktycznym nawodnieniu dożylnym, co stanowi poważny problem w praktyce klinicznej. Badanie przeprowadzone w holenderskim szpitalu zgodnie z holenderskimi wytycznymi dotyczącymi profilaktyki CIN wykazało częstość występowania poważnych powikłań nawodnienia dożylnego na poziomie 1,4% u nawodnionych pacjentów. Częstość występowania klinicznie istotnych zdarzeń po CIN wynosi <1%, gdy stosowany jest monomeryczny niejonowy, niskoosmolarny jodowy środek kontrastowy, co stawia pod znakiem zapytania zasadność leczenia profilaktycznego i podkreśla znaczenie jego oceny w stosunku do właściwej grupy kontrolnej, która nie otrzymywanie dożylnego nawodnienia.

Badanie AMACING będzie miało kluczowe znaczenie dla podjęcia decyzji o przyszłej roli profilaktycznego nawodnienia dożylnego w rutynowej praktyce klinicznej. Biorąc pod uwagę potencjalne korzyści wynikające z wyników tego badania dla dużej populacji – być może obciążonej niepotrzebnymi, a czasem szkodliwymi metodami leczenia – oraz potencjalne korzyści dla naszego systemu opieki zdrowotnej pod względem wydajności i kosztów, uważamy, że ryzyko dla wszystkich pacjentów obejmowało w tym RCT jest dopuszczalne. Częstość występowania CIN jest niska, sama CIN nie ma bezpośrednich istotnych implikacji klinicznych, a profilaktyczne nawodnienie dożylne może mieć negatywne skutki, które do tej pory były w dużej mierze lekceważone. W związku z tym, na podstawie aktualnych dowodów, nie widzimy żadnych barier etycznych w wykonywaniu RCT w naszej badanej populacji. Co ważne, nie uwzględnimy pacjentów z eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 chociaż według wszelkiego prawdopodobieństwa nawet ci pacjenci nie będą narażeni na większe ryzyko bez dożylnego nawodnienia, a my uwzględnimy tylko te procedury, w których zastosowano niejonowy monomerowy materiał kontrastowy o niskiej osmolalności.