Účinnost, farmakokinetika, snášenlivost, bezpečnost SB012 intrarektálně aplikovaného u pacientů s aktivní ulcerózní kolitidou (SECURE)
SB012 pro léčbu aktivní ulcerózní kolitidy: Prospektivní multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie fáze IIa k vyhodnocení účinnosti, farmakokinetiky, snášenlivosti a bezpečnosti SB012 klystýru podané OD
Ulcerózní kolitida (UC) představuje jednu z hlavních jednotek idiopatických střevních zánětů, které jsou definovány jako chronicky recidivující záněty gastrointestinálního traktu, které nejsou způsobeny specifickými patogeny. Je charakterizován povrchovým, souvislým zánětem sliznice, který postihuje převážně tlusté střevo. Klinický průběh je typicky poznamenán obdobími asymptomatické remise přerušované nepředvídatelnými opakujícími se atakami. Symptomy pacientů se vyznačují přetrvávajícím průjmem s těžkou fekální naléhavostí a často inkontinencí, krvácením z konečníku, břišními křečemi a ztrátou hmotnosti.
Nekontrolovaná aktivace slizničních efektorových T buněk byla identifikována jako hlavní patogenní mechanismus zapojený do iniciace a udržování střevních zánětlivých reakcí.
Pacienti se středně závažnou UC jsou zpočátku léčeni mesalazinem, který se aplikuje perorálně i rektálně. Pokud se příznaky nezlepší, je třeba podat systémové kortikosteroidy. Pacienti, kteří nereagují na systémové kortikosteroidy, mohou být způsobilí pro léčbu kalcineurinovým inhibitorem nebo protilátkou proti nádorovému nekrotickému faktoru (TNF)α. Alternativně mohou pacienti podstoupit velkou kolorektální operaci.
Pacienti, kteří adekvátně nereagují na tyto léčebné strategie, vykazují vážné nevýhody. Kolorektální operace může vést k vážnému zhoršení kvality života.
Proto mohou pacienti se středně těžkou nebo těžkou UC významně profitovat z nových terapeutických alternativ.
Transkripční faktor GATA-3 je zajímavým cílem pro novou terapeutickou strategii u UC.
GATA-3 je klíčovým regulačním faktorem Th2 řízených imunitních reakcí. Je nepostradatelný pro diferenciaci a aktivaci Th2 buněk, integruje Th2 signály a indukuje expresi Th2 cytokinů. Výsledky nedávné klinické studie u dětí ukázaly, že GATA-3 se podílí na patogenezi akutní fáze UC.
Zkoumaný produkt SB012 obsahuje DNAzym hgd40, který se zaměřuje na GATA-3. Štěpením GATA-3 mRNA snižuje hgd40 specifickou produkci cytokinů a tím snižuje klíčové rysy slizničního zánětu.
DNAzymy jsou kompletně generovány chemickou syntézou, nikoli použitím jakéhokoli živého organismu, a proto nejsou biologickými léky.
Tato studie bude hodnotit účinnost, bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetiku topické formulace SB012 dostupné v koncentraci 7,5 mg/ml hgd40 ve 30 ml PBS jednou denně jako klystýr připravený k použití u pacientů s aktivní UC.
Přehled studie
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Braunschweig, Německo, 38126
- Braunschweig Municipal Hospital - Medical Clinic 1
-
Erlangen, Německo, 91054
- Department of Medicine 1 - Gastroenterology, Pneumology and Endocrinology, University Clinic Erlangen, Germany
-
Hamburg, Německo, 22559
- Asklepios West Hospital Hamburg - Division Gastroenterology
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
Populaci studie tvoří dospělí jedinci obou pohlaví s aktivní ulcerózní kolitidou ve věku 18 až 75 let.
Mezi hlavní kritéria zařazení patří:
- Plně schopen dát informovaný souhlas.
- Mentálně schopen porozumět povaze, významu, důsledkům a rizikům klinického hodnocení a řídit se pokyny personálu klinického hodnocení.
- Písemný informovaný souhlas
- Klinické Mayo skóre ≥3
- Celkové skóre Mayo ≥6
- Endoskopické Mayo skóre ≥2 v sigmatu
- Index tělesné hmotnosti ≥18,0 až ≤29,0 kg/m2 a tělesná hmotnost ≥50 až ≤100 kg
- Negativní těhotenský test z moči (pouze žena)
- Použití dvou metod antikoncepce
Kritéria vyloučení:
- Kolektomie a přítomnost ileální pouch-anastomózy nebo ileorektální anastomózy
- Diagnóza ulcerózní proktitidy, fulminantní kolitidy, toxického megakolon, colitis indeterminata nebo Crohnovy choroby
- Ileostoma
- Anti-TNFα léčba adalimumabem, certolizumabem, etanerceptem, golimumabem nebo infliximabem ≤ 4 týdny před screeningovou návštěvou.
- Změna v systémové léčbě glukokortikoidy ≤ 1 týden před screeningovou návštěvou
- Změna v léčbě kyselinou 5-aminosalicylovou (ASA) ≤ 1 týden před screeningovou návštěvou
- Zahájení léčby imunosupresivy ≤ 3 měsíce před screeningovou návštěvou
- Změna v léčbě imunosupresivy ≤ 4 týdny před vstupní návštěvou
- Plánované současné terapeutické podávání čípků nebo pěn nebo klystýru jiných než IMP.
- Porucha koagulace krve (Rychlá hodnota < 50 % a/nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) > 55 s a/nebo počet krevních destiček < 50 000/μl.)
- Známky renální insuficience
- Známky jaterní insuficience.
- Současná léčba léky s vysokým hepatotoxickým potenciálem.
- Důkaz o nedávném zneužívání alkoholu.
- Akutní nebo chronické srdeční selhání s funkční třídou NYHA III nebo IV.
- Známá aktivní tuberkulóza.
- Známé akutní závažné infekce nebo sepse.
- Známé současné maligní onemocnění.
- Pozitivní krevní test na HBs antigen, anti-HBc protilátky, anti-HCV protilátky nebo anti-HIV-1/2 protilátky.
- Známé oportunní infekce včetně invazivních mykotických infekcí.
- Známá přecitlivělost na IMP nebo kteroukoli složku jejich formulace.
- Jakákoli podmínka, o které se má za to, že omezuje soulad se zkušebními postupy.
- Zaměstnanec oddělení zkoušejícího, Centra klinických studií (CCS) nebo zadavatele.
- Předchozí účast v této klinické studii.
- Účast na intervenčním klinickém hodnocení během posledních tří měsíců (šest měsíců v případě biologického hodnoceného léčivého přípravku) nebo ve lhůtě vyloučení z jiného klinického hodnocení.
- Známá nebo plánovaná nepřítomnost, která může kolidovat s plánem návštěv klinické studie.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Dvojnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: SB012
SB012 bude v této klinické studii dostupný v koncentraci 7,5 mg/ml hgd40 ve 30 ml PBS. Maximální denní dávka nepřesáhne 225 mg. Studie bude pokračovat, dokud 18 subjektů nedokončí čtyřtýdenní léčebnou fázi podle protokolu. 12 z 18 subjektů dostane verum SB012 (v randomizaci 2:1 SB012:Placebo) |
Léčebná fáze trvá 28 po sobě jdoucích dnů. IMP bude poprvé podán v místě studie ráno v den 1 (školení o administraci IMP zaměstnanci místa studie). Konečné podání bude provedeno v místě studie ráno 28. dne. Ve všech ostatních dnech léčby (den 2 až den 27) si IMP bude subjekt sám podávat doma. SB012 bude v této klinické studii dostupný v koncentraci 7,5 mg/ml hgd40 ve 30 ml PBS (maximální denní dávka: 225 mg) IMP je formulován jako klystýr a bude podáván v této klinické studii rektální cestou. Klystýr je přípravek připravený k použití. Nejsou nutné žádné další přípravné kroky. Nejsou povoleny žádné úpravy dávkovacího režimu s výjimkou předčasného přerušení studie.
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: Placebo
Placebo bude podáváno se stejným objemem 30 ml PBS. Studie bude pokračovat, dokud 18 subjektů nedokončí čtyřtýdenní léčebnou fázi podle protokolu. 6 z 18 subjektů dostane placebo (v randomizaci 2:1 SB012:Placebo) |
Intervence subjektů léčených placebem se neliší od subjektů léčených SB012. Léčebná fáze trvá 28 po sobě jdoucích dnů. Placebo bude podáváno poprvé v místě studie ráno v den 1 (školení o administraci zaměstnanci místa studie). Konečné podání bude provedeno v místě studie ráno 28. dne. Ve všech ostatních dnech léčby (den 2 až den 27) si pacient bude IMP/placebo sám podávat doma. Placebo bude podáváno o objemu 30 ml. IMP/placebo je formulováno jako klystýr (plastová rektální trubice) a bude podáván v této klinické studii rektální cestou. Klystýr je přípravek připravený k použití. Nejsou nutné žádné další přípravné kroky.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Účinnost: Celkové skóre Mayo (srovnání 4 týdnů)
Časové okno: Výchozí stav (návštěva 2) až 28. den (návštěva 7) (28 dní)
|
Změna celkového skóre Mayo po 4 týdnech léčby ve srovnání s výchozí hodnotou ve skupině s aktivní léčbou (SB012) oproti placebu. Total Mayo skóre je 13bodová ordinální škála pro hodnocení souběžné závažnosti ulcerózní kolitidy. Skládá se ze čtyř složek: frekvence stolice, rektální krvácení, endoskopický nález a celkové hodnocení závažnosti onemocnění lékařem. Každá složka má čtyři stupně v rozmezí od 0 do 3. Celkové skóre Mayo se pohybuje od 0 do 12, přičemž 12 představuje nejzávažnější onemocnění. |
Výchozí stav (návštěva 2) až 28. den (návštěva 7) (28 dní)
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Účinnost: Celkové skóre Mayo (8 týdnů srovnání)
Časové okno: Výchozí stav (návštěva 2) až návštěva na konci studie 10 (56 dní)
|
Změna celkového skóre Mayo 8 týdnů po zahájení léčby ve srovnání s výchozí hodnotou ve skupině s aktivní léčbou (SB012) oproti placebu.
|
Výchozí stav (návštěva 2) až návštěva na konci studie 10 (56 dní)
|
|
Účinnost: Endoskopické Mayo skóre (srovnání 4 a 8 týdnů)
Časové okno: Výchozí stav (návštěva 2) až návštěva 7 a návštěva 10 (28 a 56 dní)
|
Změna endoskopického Mayo skóre 4 a 8 týdnů po zahájení léčby ve srovnání s výchozí hodnotou ve skupině s aktivní léčbou (SB012) oproti placebu. Endoskopické Mayo skóre představuje dílčí skóre Total Mayo skóre a skládá se z endoskopických nálezů. Pohybuje se od 0 do 3. Normální nebo neaktivní onemocnění 0 Mírné onemocnění (erytém, snížená vaskulární struktura, mírná drobivost) 1 Střední onemocnění (výrazný erytém, chybějící cévní struktura, drobivost, eroze) 2 Těžké onemocnění (spontánní krvácení, ulcerace) 3 |
Výchozí stav (návštěva 2) až návštěva 7 a návštěva 10 (28 a 56 dní)
|
|
Účinnost/Farmakodynamika: Spotřeba glukokortikoidů
Časové okno: Výchozí stav (návštěva 2) do dne 56. konec studijní návštěvy 10 (56 dní)
|
Změna systémové spotřeby glukokortikoidů (měřená jako definovaná denní dávka) 8 týdnů po zahájení léčby ve srovnání s výchozí hodnotou ve skupině s aktivní léčbou (SB012) oproti placebu.
|
Výchozí stav (návštěva 2) do dne 56. konec studijní návštěvy 10 (56 dní)
|
|
Bezpečnost: Léčba naléhavých nežádoucích příhod (AE) a závažných nežádoucích příhod (SAE)
Časové okno: Návštěva 1 (screening) až návštěva 10 (konec studie – 56 dní) nebo návštěva X (předčasné ukončení studie)
|
Počet AE a SAE vzniklých při léčbě ve skupině s aktivní léčbou (SB012) oproti placebu v celkovém období studie pacienta.
|
Návštěva 1 (screening) až návštěva 10 (konec studie – 56 dní) nebo návštěva X (předčasné ukončení studie)
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Farmakokinetická (PK) analýza
Časové okno: První ošetření Den 1/den 2 (Návštěva 3/4) až Poslední den ošetření 28/29 (Návštěva 7/8)
|
U subjektů s hladinami hgd40 v plazmě rovnými nebo nad "dolním limitem kvantifikace" (LLOQ): průměrné plazmatické koncentrace hgd40 za časový bod. Odběr krve pro analýzu PK před podáním IMP a 1, 2, 4, 6 a 24 hodin po podání IMP s časovým oknem ±2 min pro časový bod 1 a 2 hodiny, ±5 min pro časové body 4 a 6 hodin a časové okno ±1 h pro časový bod 24 hodin. |
První ošetření Den 1/den 2 (Návštěva 3/4) až Poslední den ošetření 28/29 (Návštěva 7/8)
|
|
Průzkumná analýza: Hladiny systémových biomarkerů v plazmě
Časové okno: Den 1 (návštěva 3) až den 28 nebo den 56 (V7 nebo V10)
|
Vyhodnotit účinky klystýru SB012 na aktivitu onemocnění hodnocenou histologií a expresí biomarkerů v biopsiích z postižené tkáně tlustého střeva a na expresi systémových biomarkerů v krvi.
|
Den 1 (návštěva 3) až den 28 nebo den 56 (V7 nebo V10)
|
|
Průzkumná analýza: Hladiny systémových biomarkerů v plazmě
Časové okno: Den 1 (návštěva 3) až den 28 nebo den 56 (V7 nebo V10)
|
Změna v expresi GATA-3 mRNA 4 a 8 týdnů po zahájení léčby ve srovnání s výchozí hodnotou ve skupině s aktivní léčbou (SB012) oproti placebu.
|
Den 1 (návštěva 3) až den 28 nebo den 56 (V7 nebo V10)
|
|
Průzkumná analýza: Rileyho skóre
Časové okno: Den 1 (návštěva 3) až den 28 nebo den 56 (V7 nebo V10)
|
Změna v Rileyho skóre 4 a 8 týdnů po zahájení léčby ve srovnání s výchozí hodnotou ve skupině s aktivní léčbou (SB012) oproti placebu. Rileyho skóre je 19bodová ordinální škála pro kvantifikaci zánětlivé aktivity ve tkáni postižené ulcerózní kolitidou na základě následujících šesti histologických kritérií:
Každé kritérium má stupeň v rozmezí od 0 do 3, přičemž 18 představuje nejzávažnější stav zánětu: Zánět skóre
|
Den 1 (návštěva 3) až den 28 nebo den 56 (V7 nebo V10)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Markus F. Neurath, Prof. Dr., Department of Medicine 1 - Gastroenterology, Pneumology and Endocrinology, University Clinic Erlangen, Germany
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- SB012/01/2013
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .